2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在6月3-7日于美国芝加哥正式召开，会议期间来自全世界肿瘤领域的专家教授及科研工作者将展示自己最新的科研成果。
今日，ASCO会议特别邀请意大利比萨大学Chiara Cremolini博士，Vall d’Hebron肿瘤研究所的Elena Garralda博士对本次口头发言的重点进行解读。【肿瘤资讯】为您带来相关报道！
PARADIGM研究：帕尼单抗联合 FOLFOX 成为左侧 RAS 野生型转移性结直肠癌的新一线治疗
主要内容
PARADIGM 是最大规模的，前瞻性比较不同靶向治疗联合标准双药化疗一线治疗结直肠癌的随机研究，双药化疗根据肿瘤侧向性选择
研究结果表明，与贝伐珠单抗联合FOLFOX 相比，帕尼单抗联合FOLFOX 在左侧 RAS 野生型转移性结直肠癌患者中的总生存期更长、客观缓解率更高、治愈性切除率更高且没有新的安全信号
在左侧 RAS 野生型转移性结直肠癌患者中，帕尼单抗而非贝伐珠单抗是首选的与FOLFOX联合的靶向治疗
日本国立癌症中心东院Takayuki Yoshino博士报告（LBA1）
PARADIGM研究的主要终点包括 823 名RAS 野生型转移性结直肠癌患者的OS，主要关注原发灶位于左侧的结直肠癌患者。鉴于这部分患者的OS结果有统计学意义，随后对整个人群的数据进行了分析。在全人群中，就中位OS 获益的结果显示帕尼单抗显著优于贝伐珠单抗（36.2个月 vs 31.3个月；HR 0.84, 95% CI [0.72, 0.98]；P= .030）。 然而，这种差异似乎是由左侧患者产生的，因为在探索性分析中右侧肿瘤患者的OS没有显著改善（如图，中位OS 20.2 个月 vs 23.2 个月；HR 1.09, 95% CI [0.79 , 1.51])。
图示 左侧和右侧结直肠癌患者的OS曲线
左侧结直肠亚组的结果显示，帕尼单抗和贝伐珠单抗组的中位无进展生存期相当（13.7 个月 vs 13.2 个月；HR 0.98, 95% CI [0.82, 1.17]）。 相比之下，帕尼单抗的客观缓解率（80.2% vs 68.6%），中位缓解持续时间（13.1 vs 11.2 个月）和治愈性（R0）切除率（18.3% vs 11.6%）明显高于贝伐珠单抗。
正如预期的那样，帕尼单抗确实比贝伐单抗产生更多的皮肤、指甲和粘膜毒性（如痤疮样皮炎、口腔炎、甲沟炎和皮肤干燥）。 这些毒性通常与 EGFR 抑制剂有关。
尽管有几项回顾性分析表明，在左侧RAS 野生型转移性结直肠癌患者一线治疗中，EGFR单抗治疗优于VEGF单抗，但由于缺乏前瞻性数据，贝伐珠单抗继续广泛用于该人群。 PARADIGM 的数据清楚地解决了这个问题。
这项试验表明，对于左侧RAS 野生型转移性结直肠癌患者，初始治疗生物制剂与化疗的选择确实很重要，并且帕尼单抗联合FOLFOX的初始治疗优于贝伐珠单抗联合FOLFOX 化疗的初始治疗。
鉴于PARADIGM试验是在日本进行的，一些人可能会质疑这些数据是否可以应用于非亚洲患者群体，但就疗效而言，日本和非日本患者之间没有显着差异，这在之前的研究中已经被证明，在欧洲进行的比较西妥昔单抗与贝伐单抗联合 FOLFIRI 的 FIRE-3 试验显示了与 PARADIGM 相似的结果，并且帕尼单抗的药代动力学分析发现日本人和非日本人之间没有显着差异。
PARADIGM研究前瞻性地证实了在左侧RAS 野生型原发性结直肠癌患者中，FOLFOX 联合帕尼单抗与 FOLFOX 联合贝伐珠单抗相比，在OS 和客观反应方面的益处，转化为更高的二级[治愈性]切除率。
另一方面，RAS野生型结直肠癌的常规前期治疗无法解决右侧肿瘤的预后不良的问题。 FOLFOX 联合帕尼单抗和 FOLFOX 联合贝伐珠单抗在 OS 方面出现相当令人失望的结果。
对于RAS 野生型肿瘤患者，VEGF 抑制剂贝伐珠单抗和 EGFR 抑制剂帕尼单抗/西妥昔单抗与双药化疗联合是一线治疗的推荐方案。然而，针对靶向治疗的头对头数据很少，特别是在肿瘤偏侧的情况下。患者病理学特征的不同，对不同靶向联合双药化疗方案的反应可能会不一样。
与靶向EGFR药物内在耐药性相关的基因组和表型特征可能在右侧肿瘤中更为普遍，这些特征包括 RAS 和 BRAF 的突变，以及 MAPK和PI3K/PTEN/AKT 信号通路的其他改变。
我同意作者的结论，即这些结果确实支持选择 FOLFOX 联合帕尼单抗作为左侧 RAS 野生型 mCRC 患者的初始治疗，然而，这个亚组应该更明确地定义为左侧、微卫星稳定、RAS和BRAF野生型mCRC 患者，因为检查点抑制剂是微卫星不稳定肿瘤的首选。此外，在激活 BRAF 突变的情况下，EGFR 抑制剂与化疗联合使用的效果有限。
在其他治疗选择方面，鉴于缺乏前瞻性的头对头比较，目前尚不清楚双药化疗联合EGFR 单抗是否由于三药化疗（即 FOLFOXIRI）联合贝伐珠单抗。对于右侧肿瘤，FOLFOXIRI 加贝伐珠单抗是首选的一线治疗方案。
Yoshino 博士及其同事正在以 PARADIGM 数据为基础，通过对治疗前后收集的肿瘤活检和循环肿瘤 DNA 样本进行生物标志物分析 (NCT02394834)，确定每种靶向治疗的预测性生物标志物，并了解每种治疗的耐药机制。这种全面的分子分析，可以更精确地选择对EGFR单抗敏感肿瘤患者，可能导致 OS 曲线比左侧RAS野生型mCRC亚组中观察到的更早、更清晰的分离。
HER2-HER3 双特异性抗体Zenocutuzumab成功的靶向治疗NRG1 融合阳性晚期实体瘤
主要内容
Zenocutuzumab 是一种靶向HER2 和 HER3 的新型双特异性抗体，在 2 期 eNRGy 试验中，它在一系列NRG1 融合阳性肿瘤中表现出令人鼓舞的活性和良好的耐受性
该研究结果使Zenocutuzumab成为第一个靶向治疗NRG1融合阳性的抗肿瘤药物，并且不限定肿瘤类型（例如，胰腺癌、肺癌）
纪念斯隆-凯特琳癌症中心Alison M. Schram博士报告(Abstract 105)
由染色体重排引起的 NRG1 融合突变在实体瘤中以发生的频率很低(< 1%)，但在某些癌症类型中富集，包括 KRAS 野生型胰腺癌、驱动基因阴性非小细胞肺癌 (NSCLC) 和侵袭性肺癌的黏液腺癌亚型。NRG1 融合突变的致癌活性使其成为极具吸引力的治疗靶点，特别是在其富集的肿瘤类型和其他众所周知难以治疗的癌症中。
NRG1 编码神经调节蛋白 1（也称为调节蛋白），这是一种与细胞表面受体 HER/ERBB 家族结合并导致其激活的蛋白质。NRG1 的受体结合结构域与几个融合标签中任意一个跨膜结构域融合就会产生一个遗传嵌合体，当转录和翻译时，它会将自身固定在外细胞膜内，在那里它优先并持久地与 HER3 结合，然后与HER3异二聚化 HER2，增加下游信号传导和肿瘤发生。
虽然有大量的研究关注直接靶向NRG1 融合蛋白，但 zenocutuzumab 的作用机制非常适合靶向这些肿瘤。
Zenocutuzumab 是一种双特异性抗体，包含靶向 HER2 和 HER3 的 2 个不同的 Fab 臂。据介绍，Zenocutuzumab会停靠在 HER2 上，然后与 HER3 结合，阻断其与 NRG1 的结合位点。这种“对接和阻断”机制可以防止 NRG1融合激活 HER3，还可以防止HER3与HER2 二聚化，从而避免致癌信号传导。 此外，体外数据表明，zenocutuzumab 会引发抗体依赖性细胞毒性，从而使患者自身的免疫系统直接杀死癌细胞。
目前还没有靶向疗法被批准用于NRG1 融合阳性的肿瘤，但根据关键的 eNRGy 研究 (NCT02912949) 的结果，这个局面可能很快就会改变。 这项针对标准治疗后进展的晚期实体瘤患者的 2 期试验中，79 名可评估患者中，zenocutuzumab 的客观缓解率 (ORR)，达到了34%，中位缓解持续时间达到 9.1 个月。
这个结果与替代治疗方案（通常是姑息性化疗）相比非常有利，如在肺癌中，携带NRG1 融合突变的患者对标准化学免疫疗法的反应很差，ORR ≤ 20%。
Vall d’Hebron肿瘤研究所的Elena Garralda博士点评
eNRGy 试验有几项重要成就。从发展的角度来看，这项临床试验证明了我们可以在非常小的患者群体中进行试验并以相对快速的方式招募患者。eNRGy 也证明了靶向融合配体是可能的，靶向融合标签而不是配体是以往从未做过。并且zenocutuzumab 为迄今为止还没有药物的患者提供了另一种选择。
2020 年，Zenocutuzumab被FDA授予治疗胰腺癌的孤儿药资格，在2021 年，它获得了用于治疗标准疗法进展后携带 NRG1 基因融合的转移性实体瘤的快速通道认定。
Zenocutuzumab在多个NRG1融合阳性瘤种中都表现出可观的抗肿瘤活性信号，即使患者已经接受了中位2 线的治疗。 46名NSCLC 患者中35%出现客观缓解，19名胰腺导管腺癌患者中42%出现客观缓解， 5名乳腺癌患者中2名和 3 名胆管癌患者中有1名出现客观缓解。在整个队列中，70% 的患者表现出一定程度的肿瘤缩小。 Zenocutuzumab 出现缓解的中位时间是 1.8 个月，76% 的反应者在 6 个月时表现出持续缓解。
Zenocutuzumab的耐受性良好。在推荐的2 期剂量下，绝大多数治疗相关不良事件 (TRAE) 的严重程度为 1 级或 2 级，包括腹泻 (21%)、输液相关反应 (15%) 和疲劳 (12%) 包括任何级别的最常见事件。只有 5% 的患者经历了 3/4 级 TRAE。
Zenocutuzumab 有可能成为第一个被批准用于治疗NRG1 融合阳性肿瘤的药物，并可能为标准治疗进展或对标准治疗无反应的患者提供更有效和更耐受的选择。
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