2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在6月3-7日于美国芝加哥正式召开，会议期间来自全世界肿瘤领域的专家教授及科研工作者将展示自己最新的科研成果。
CheckMate-067和 RELATIVITY-047研究的更新数据，均显示联合免疫治疗（nivolumab/ipilimumab联合和nivolumab/relatlimab联合）在转移性黑色素瘤中优于单药治疗。杜克大学的April K.S.Salama博士对该俩项研究进行了评论。
更新的一线联合免疫治疗数据加强了该联合疗法在转移性黑色素瘤中的价值
主要内容
CheckMate-067 研究的长期随访数据显示，48% 的初始接受纳武单抗/易普利姆玛（nivolumab/ipilimumab）治疗的患者在 7.5 年时仍存活，而接受纳武单抗治疗的患者为 42%，接受易普利姆玛治疗的患者为 22%；
RELATIVITY-047研究的亚组分析表明，在几个关键患者亚组（包括有 BRAF 突变和患有高乳酸脱氢酶的患者）中，疗效结果有利于 nivolumab/relatlimab联合 ，而不是 nivolumab单药使用。
免疫疗法彻底改变了黑色素瘤患者的治疗方式，在某些情况下，患者的存活时间比以往任何时候都长。在 2022 年 ASCO 年会上更新了这 2 项关于联合免疫治疗的开创性临床试验（CheckMate-067 和 RELATIVITY-047）数据，强调了该领域的进展及如何更好地利用这些方案。
CheckMate-067研究的更新数据
CheckMate-067 是第一个评估 PD-1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂联合使用的 3 期临床试验。最初由Memorial Sloan Kettering癌症中心的Jedd Wolchok博士在 2015 的ASCO 年会上报道。当时的研究报告显示：与单独使用 nivolumab 相比，nivolumab和ipilimumab联合显著提高了中位无进展生存期 (PFS)（11.5 个月 vs 6.9 个月；HR 0.57, 95% CI [0.43, 0.76 ]），也高于单独使用ipilimumab（11.5 vs 2.9 个月；HR 0.42, 95% CI [0.31, 0.57]）。
7 年后，nivolumab/ipilimumab联合优于nivolumab或ipilimumab单药使用的优势仍在继续显现。正如 Dana-Farber 癌症研究所的 CheckMate-067 联合研究员 F. Stephen Hodi Jr. 博士在 2022 ASCO 年会上报告的那样，nivolumab/ipilimumab联合使用，其7.5 年的总生存率 (OS) 为 48%， 而nivolumab为42%，ipilimumab为22% （摘要号： 9522）。其中位 OS，各自的值分别达到 72.1、36.9 和 19.9 个月，与 nivolumab 相比，nivolumab/ipilimumab 联合可降低 26% 的死亡风险（HR 0.84, 95% CI [0.68, 1.04]）和与ipilimumab相比降低 48%（HR 0.53, 95% CI [0.44, 0.65]），见图一。 这些长期随访的数据更加确认了这项试验的长期益处。
图一：CheckMate-067 研究更新的总生存和无进展生存期数据
但nivolumab/ipilimumab联合的疗效优势通常导致更高的药物毒性：大约三分之一的患者发生 3/4 级不良事件。 Hodi 博士提供了与毒性影响间接相关的数据，这表明所有患者的相关生活质量继续保持稳定，治疗期间或治疗后没有持续恶化。
同样值得注意的是，接受nivolumab/ipilimumab联合治疗的患者，其后续治疗中位时间尚未达到（nivolumab的中位时间为 24.7 个月，ipilimumab的中位时间为 8.0 个月）。目前为止，接受nivolumab/ipilimumab联合治疗的患者中有 36% 继续接受后续全身治疗，而接受nivolumab治疗的为 49%，接受pilimumab的为 66%。
RELATIVITY-047 研究更新
RELATIVITY-047研究是建立在黑色素瘤新的免疫靶点（涉及 LAG-3）的试验可行性上的。 之前的2/3 期试验在中位随访 13.2 个月时达到了其主要终点，证明了 relatlimab 和 nivolumab 的固定剂量联合与单独使用 nivolumab 相比具有更好的 PFS（10.1 对 4.6 个月；HR 0.75；95% CI [ 0.62, 0.92]；P = .006)。
根据德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心 Hussein A. Tawbi 博士提供的最新数据（摘要号： 9505）：基于 19.3 个月的中位随访时间，患者的中位 PFS 略有变化，接受联合治疗的患者PFS达到 10.2 个月，而接受纳武单抗单药治疗的患者为 4.6 个月（HR 0.78, 95% CI [0.64, 0.94]）。对 OS 结果的中期研究显示，使用 nivolumab/relatlimab 联合的中位值尚未达到，但使用 nivolumab 组的为 34.1 个月（HR 0.80, 95% CI [0.64, 1.01]；P = .0593）。在缓解率方面，接受nivolumab /relatlimab 联合的患者中有 43.1% 获得了确认的客观缓解，而接受nivolumab单药的患者为 32.6%（见图 2）。
图2：RELATIVITY-047 研究更新的无进展生存，总生存和客观缓解率数据
Tawbi 博士还提供了亚组数据，显示 nivolumab/relatlimab 联合在各种患者群体中的表现始终优于单药 nivolumab，例如基于 BRAF 突变状态、LDH 水平、肿瘤负荷的患者群体，甚至在肢端和粘膜黑色素瘤。亚组分析还强调了某些人群的反应率超过 50%，包括 PD-L1 阳性和 LAG-3 阳性肿瘤的人群。 这些结果表明，nivolumab/relatlimab 的联合将全面取代单药 nivolumab，为该领域的一项重大进步，
杜克大学的April K.S.Salama博士对该俩项研究的评论
我们在延长的随访中确认了联合用药的益处，并且没有新的安全事件发生。现有该俩种联合的免疫疗法被批准用于黑色素瘤的一线治疗，但如何在 Nivolumab / Ipilimumab 和 Nivolumab / Relatlimab 之间进行选择，目前并没有头对头的研究比较可供借鉴，因此在治疗方案之间进行选择将需要深入了解患者并做最佳的临床判断。 例如，患者的表现状态、合并症，PFS、总生存期和毒性数据都将成为与患者讨论最适合个体治疗方案的内容。
对于某些患者可能需要依靠纳武利尤单抗/易普利姆玛以达到更高的反应率，例如那些患有快速进展性疾病的患者，其中积极的疾病控制至关重要。
nivolumab/ipilimumab 和 nivolumab/relatlimab 之间的其他区别点包括不同的给药方案，这对便利性、成本和长期毒性都有影响。 Nivolumab/relatlimab 以固定剂量组合的形式给药，每 4 周单次输注一次，直至疾病进展。相比之下，nivolumab/ipilimumab每 3 周分别输注 4 剂（12 周），然后患者转为nivolumab维持治疗直至疾病进展，该治疗临床操作稍复杂些。还有比较2类不同联合治疗的费用。
就这两种方案之间的其他潜在差异而言，ipilimumab/nivolumab 的患者亚群数据尚未被 nivolumab/relatlimab 充分表征，尤其是脑转移患者。例如，CheckMate-204 的结果确定了 ipilimumab/nivolumab 对活动性黑色素瘤脑转移患者至少 3 年的持久益处。目前正在 MD 安德森癌症中心的一项单中心研究中对 nivolumab/relatlimab 联合在活动性黑色素瘤脑转移患者进行研究，以确定其在该患者亚组中的疗效。
对于患者来说，我们在相对较短的时间内取得了非常大的进步，让 ipilimumab/nivolumab 联合和其他组合用于治疗黑色素瘤患者，希望这将为患有不同疾病的患者带来其他机会。
排版编辑：肿瘤资讯-Luka
1. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzales R, et al. Efficacy and safety results from a phase III trial of nivolumab alone or combined with ipilimumab versus ipilimumab alone in treatment-naive patients with advanced melanoma (CheckMate 067). J Clin Oncol. 2015;33:18s (suppl; abstr LBA1).
2. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;373(1):23-34.
3. Almutairi AR, McBride A, Slack M, Erstad BL, Abraham I. Potential immune-related adverse events associated with monotherapy and combination therapy of ipilimumab, nivolumab, and pembrolizumab for advanced melanoma: a systematic review and meta-analysis. Front Oncol. 2020;10:91.
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5. Tawbi HA, Forsyth PA, Hodi FS, et al. Long-term outcomes of patients with active melanoma brain metastases treated with combination nivolumab plus ipilimumab (CheckMate 204): final results of an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2021;22(12):1692-1704.
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