以免疫检查点如PD-1/PD-L1和CTLA-4为靶点的肿瘤免疫疗法显著改善了不同肿瘤类型患者的预后，为肿瘤治疗带来了巨大的变革。既往研究已经表明，PD-1/PD-L1+CTLA-4单抗的双免疫检查点抑制较单免治疗进一步增强抗肿瘤反应。除PD-1/PD-L1和CTLA-4外，目前还有其他免疫检查点如LAG-3、TIM-3被发现并有相应药物在研中，其中LAG-3被认为是仅次于PD-1的首要靶点，目前正在进行多项临床试验来验证LAG-3靶向治疗作用。适逢2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）召开，【研值圈】现特别整理LAG-3相关最新研究进展，以飨读者。
LAG-3的介绍
LAG-3是一种在效应T细胞和调节性T细胞（Tregs）上表达的免疫检查点蛋白，具有控制T细胞应答、活化和生长的功能。与PD-1和CTLA-4类似，LAG-3在幼稚T细胞（naïve T cells）表面并不表达。随着抗原的不断刺激，LAG-3会在CD4和CD8阳性的T细胞表面表达，并且，表达水平与T细胞的免疫抑制力成正相关。在各种抗体的长期刺激下，LAG-3和其他抑制性的共受体会在部分T细胞表面持久表达，导致这些T细胞的耗竭。
临床前研究表明，抑制LAG-3可能恢复耗竭T细胞的效应功能，并可促进其抗肿瘤反应。早期研究证明，靶向LAG-3联合其他潜在互补的免疫检查点，有可能是更有效的增强抗肿瘤免疫活性的关键策略。
全球首款LAG-3抗体获FDA批准
2022年3月，百时美施贵宝公司（BMS）宣布，其LAG-3抗体Relatlimab和抗PD-1抗体Opdivo（欧迪沃；纳武利尤单抗）构成的固定剂量组合Opdualag（商品名，前缀“Op”指 “Opdivo”，后缀“lag”指“LAG-3 抗体”，“dua”表示联用）的生物制品许可申请（BLA）已获FDA批准，用于治疗患有不可切除/转移性黑色素瘤的成人和儿童患者（12岁及以上，体重至少40公斤）。
该项BLA的提交是基于一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验—— RELATIVITY-047研究的疗效和安全性结果。该研究结果表明，固定剂量抗LAG-3抗体Relatlimab 和抗PD-1抗体纳武利尤单抗组合疗法与纳武利尤单抗单药相比，在既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者中表现出具有统计学意义和临床意义的无进展生存期（PFS）获益，且该研究结果已在2021年ASCO年会上进行了口头陈述。
2022 ASCO中LAG-3相关最新研究进展
那么，2022 ASCO大会中有哪些LAG-3靶点药物亮相呢？在此，我们扼要列出了LAG-3靶向疗法的最新研究进展。
Relatlimab
公司：BMS
标题：Nivolumab (NIVO) + relatlimab (RELA) versus NIVO in previously untreated metastatic or unresectable melanoma: OS and ORR by key subgroups from RELATIVITY-047
摘要号：Oral 9505
适应证：黑色素瘤
研究介绍：
在Ⅱ/Ⅲ期RELATIVITY-047试验中，如前所述，在预先规定的分层因素（LAG-3表达、PD-L1表达、BRAF V600突变状态和转移分期）中，Relatlimab（RELA）联合纳武利尤单抗（NIVO）治疗方案的PFS和总生存期（OS）优于NIVO。在此，研究者首次报告了按预先规定的分层因素分析的ORR以及其他亚组的OS和ORR。
在关键亚组（包括与不良预后相关的亚组）中，RELA+NIVO联合治疗组的OS和客观缓解率（ORR）也优于NIVO治疗组。对于LAG-3表达≥1%（47% vs 35%）和<1%（31% vs 24%）、PD-L1表达≥1%（53% vs 45%）和< 1%（36%vs 24%）以及BRAF野生型（43% vs 34%）和突变型（43% vs 31%）黑色素瘤患者，RELA+NIVO联合治疗组的ORR优于NIVO治疗组。在所有接受治疗的患者中，RELA+NIVO联合治疗组保持了可管理的安全性特征，没有新的或非预期安全性信号。
总体而言，在关键亚组中，RELA+NIVO联合治疗组的PFS、OS和ORR依旧优于NIVO治疗组，且结果与总体人群的一致。
IBI110
公司：信达生物
标题：IBI110 (anti-LAG-3 mAb) as a single agent or in combination with sintilimab (anti-PD-1 mAb) in patients with advanced solid tumors: Updated results from the phase Ia/Ib dose-escalation study
摘要号：Poster 2650
适应证：实体瘤
研究介绍：
这是一项Ia/Ib期剂量爬坡研究（NCT04085185），旨在评估IBI110±信迪利单抗在晚期实体瘤患者中的初步的疗效和安全性。Ia和期Ib期共入组了73例患者并完成剂量递增，在所有剂量队列中均未观察到剂量限制性毒性(DLT)。Ib期中最常见的治疗相关不良事件(TRAE)为天门冬氨酸氨基转移酶升高、贫血和丙氨酸氨基转移酶升高。22.2%的患者发生≥3级TRAE。免疫相关AE(irAE)发生率为31.1%，最常见的irAE为甲状腺功能减退症(15.6%)。
总体而言，IBI110单药或联合信迪利单抗在晚期实体瘤患者中表现出可接受的安全性特征和有前景的抗肿瘤活性。
BI 754111
公司：勃林格殷格翰
标题：A phase Ia/Ib, dose-escalation/expansion study of BI 907828 in combination with BI 754091 (ezabenlimab) and BI 754111 in patients (pts) with advanced solid tumors
摘要号：Poster 3095
适应证：实体瘤
研究介绍：
这项正在进行的Ia/Ib期研究（NCT03964233）旨在评估BI 907828（MDM2–p53拮抗剂）联合免疫检查点抑制剂[ezabenlimab（抗PD-1抗体）和BI 754111]治疗TP53野生型肿瘤患者的情况。将招募到的患者分成两个队列：软组织肉瘤（脂肪肉瘤、未分化多形性肉瘤、粘液纤维肉瘤、滑膜肉瘤和平滑肌肉瘤）和选定的MDM2扩增肿瘤（NSCLC、胃腺癌、尿路上皮癌和胆道癌）。主要研究终点为无进展生存期和客观缓解率（ORR）。共有11例患者接受了10/20/30/45 mg剂量水平的三联治疗（DL；分别为n=3/3/3/2）；截至2022年1月20日，15例患者接受了30/45 mg DL的双联治疗（分别为n=10/5）。目前而言，BI 907828 +ezabenlimab双联治疗已显示出可管理的安全性特征和早期抗肿瘤活性。
Eftilagimod alpha
公司：Immutep S.A.
标题：TACTI-003: A randomized phase IIb study of eftilagimod alpha (soluble LAG- 3 protein) and pembrolizumab as first-line treatment of patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma
摘要号：Poster TPS 6099
适应证：头颈部肿瘤
研究介绍：
TACTI-003（NCT04811027）是一项多中心、开放标签、随机IIb期试验，旨在研究Eftilagimod alpha (efti) +帕博利珠单抗作为复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌(RM-HNSCC)一线治疗的情况。
两个队列(A+B)目前共招募了154例患者。在队列A中，将CPS≥1的肿瘤患者以1:1的比例随机分配接受efti联合帕博利珠单抗治疗或帕博利珠单抗单药治疗长达2年。按CPS(1~19 vs.≥20)和ECOG PS(0 vs. 1)进行随机分层。队列B中，CPS<1的肿瘤患者将接受efti联合帕博利珠单抗治疗。每9周进行一次影像学检查。主要研究终点为根据RECIST1.1评估的ORR，次要终点包括总生存期、根据iRECIST评估的ORR、至缓解时间和缓解持续时间、疾病控制率、无进展生存期、抗efti特异性抗体的出现、安全性和生活质量。探索性终点包括生物标志物。
标题：A phase II study (TACTI-002) in first-line metastatic non–small cell lung carcinoma investigating eftilagimod alpha (soluble LAG-3 protein) and pembrolizumab: Updated results from a PD-L1 unselected population
摘要号：Poster 9003
适应证：非小细胞肺癌
研究介绍：
研究者在此报告了TACTI-002 [“两种活性免疫治疗”——帕博利珠单抗 (P)和Eftilagimod alpha (E)]Ⅱ期试验的扩展一线非小细胞肺癌（NSCLC）队列的结果。2019年3月至2021年11月，共入组了114例患者。17%的患者因AE中止治疗。最常见（≥15%）AE为呼吸困难、乏力、食欲下降、咳嗽、贫血、疲乏、瘙痒、便秘和腹泻。截至2022年1月，对至少随访6个月的75例患者进行了有效性评价。可评价患者的ORR（iRECIST）分别为37.3%和41.8%。报告疾病控制率（DCR）为73.3%。在所有PD-L1亚组中均观察到缓解。总之，E+P联合疗法是安全的，在PD-L1未表达的一线转移性NSCLC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，值得进一步研究。
Favezelimab
公司：默沙东
标题：Favezelimab (anti–LAG-3) plus pembrolizumab in patients with anti–PD- 1–naive relapsed or refractory (R/R) classical Hodgkin lymphoma (cHL): An open-label phase 1/2 study
摘要号：Poster 7516
适应证：淋巴瘤
研究介绍：
多队列Ⅰ/Ⅱ期MK-4280-003研究（NCT03598608）在复发/难治性（R/R）血液恶性肿瘤患者中评价了人源化IgG4 LAG-3抑制剂Favezelimab（MK-4280）+帕博利珠单抗（pembro）的安全性和疗效。在该项分析中则重点关注抗PD-1抗体初治R/R cHL患者（队列1）的研究结果。
在队列1中，入组了30例患者；患者中位年龄为40岁，53%的患者ECOG PS为0，80%的患者既往接受过≤3线治疗。在中位随访13.5个月后，队列1的ORR为73%（95%CI，54~88；CR，23%；PR，50%）。未达到中位缓解持续时间（DOR）；51%的患者缓解≥12个月。中位PFS为19个月（95%CI，8个月~NR）；12个月PFS率为57%。中位OS为NR（95%CI，NR~NR）；12个月OS率为94%。截至2021年11月1日，30例患者中有9例患者停药（3例AE；6例PD）。
87%的患者发生TRAE；最常见（≥10%）的是甲状腺功能减退、疲乏、输注相关反应、头痛和关节痛、甲状腺功能亢进症、肌痛和恶心；10%的患者因TRAE而停药。未发生给药相关死亡。总之，Favezelimab 800 mg+帕博利珠单抗 200 mg Q3W在抗PD-1抗体初治R/R cHL患者中表现出可耐受的安全性特征和有效的抗肿瘤活性。
标题：Favezelimab (anti–LAG-3) plus pembrolizumab in patients with relapsed or refractory (R/R) classical Hodgkin lymphoma (cHL) after anti–PD-1 treatment: An open-label phase 1/2 study
摘要号：Poster 7545
适应证：淋巴瘤
研究介绍：
在该项分析中，研究者则旨在探讨多队列Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT03598608）队列2中抗PD-1抗体治疗难治性R/R cHL患者的研究结果。
在队列2中，入组了33例患者；患者中位年龄为37岁，64%的患者ECOG PS为0，94%的患者既往接受过≥4线治疗。在中位随访16.5个月后，接受favezelimab 800 mg（n=29）的患者的ORR为31%[95%CI，15%~51%；完全缓解（CR），7%；部分缓解（PR），24%]；66%达到缓解的患者在进入研究时接受了抗PD-1抗体方案作为最近的治疗方案。对于队列2中的所有患者，中位PFS为9个月（95%CI，5~15个月）；12个月PFS率为39%。中位OS为26个月（95%CI，26个月~NR）；12个月OS率为91%。截至2021年11月1日，20例患者终止治疗。85%的患者发生TRAE；最常见（>10%）的是甲状腺功能减退、恶心和疲乏和关节痛和腹泻；18%的患者因为TRAE中止治疗。未发生给药相关死亡。
结论：在抗PD-1抗体治疗后发生疾病进展的强化预治疗R/R cHL患者中，Favezelimab 800 mg +帕博利珠单抗 200 mg Q3W显示出可耐受的安全性特征和有效的抗肿瘤活性，表明联合治疗可能在这些患者中重新诱导缓解。
LBL-007
公司：南京维立志博
标题：Anti-LAG-3 antibody LBL-007 in combination with toripalimab in patients with unresectable or metastatic melanoma: A phase Ⅰ, open-label, multicenter, dose escalation/expansion study
摘要号：Poster 9538
适应证：黑色素瘤
研究介绍：
研究者报告了LBL-007联合特瑞普利单抗（一种已在中国获批用于治疗黑色素瘤的抗PD-1抗体）治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者的初步安全性和疗效。
截至2022年1月，研究入组了37例患者（40.5%为男性，中位年龄59岁）。在所有患者中，最常见的TEAE包括贫血、肌酸磷酸激酶升高、甲状腺功能减退症和天冬氨酸转氨酶升高。在32例影像学可评价患者中，ORR为12.5%，DCR为53.1%。在抗PD-(L)1抗体初治患者的预先计划亚型特异性分析中，肢端和粘膜黑色素瘤亚型的ORR分别为27.3% vs 0%，DCR分别为81.8% vs 50.0%。抗PD-(L)1抗体耐药患者（n=11）的DCR为18.2%。
总之，LBL007+特瑞普利单抗联合治疗在不可切除或转移性黑色素瘤患者中耐受良好，疗效良好，尤其是在既往未接受抗PD-(L)1抗体治疗的肢端型患者中。
排版编辑：Mathilda
苏公网安备32059002004080号
