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晚期NSCLC患者对PD-(L)1阻断获得性耐药的基因组相关性

2022年06月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于美国东部时间6月3～7日以线上线下相结合的会议形式召开。近日，ASCO官网公布了会议摘要内容，一项晚期NSCLC患者对PD-(L)1阻断获得性耐药的基因组相关性的研究显示，PD-(L)1阻断获得性耐药机制具有异质性，需要新的治疗策略来延缓和克服NSCLC患者的ICI耐药。

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研究背景

尽管免疫检查点抑制可改善生存期，但大多数患者在初始获益后对ICI产生获得性耐药。然而，NSCLC对ICI获得性耐药的潜在机制在很大程度上尚不清楚。

研究方法

在Dana-Farber癌症研究所(DFCI)接受ICI治疗的晚期NSCLC患者，其肿瘤在ICI前后接受基因组分析，未接受干预治疗。比较ICI前和ICI后样本的突变、肿瘤突变负荷(TMB)、拷贝数变异(CNVs)和PD-L1肿瘤比例评分(TPS)。获得性耐药定义为初始客观缓解后出现疾病进展，或PD-(L)1阻断后疾病稳定≥3个月。

研究结果

在1763例接受ICI的晚期NSCLC患者中，45例有匹配的ICI前和ICI后组织样本可用于基因组分析。在55%的病例(N=25)中确定了假定的耐药机制。5例(20%)获得STK11突变，1例(4%)获得KEAP1突变，另1例(4%)同时发生KEAP1和SMARCA4突变。1例KRAS G12 C突变NSCLC患者(4%)在耐药时同时发生STK11和KEAP1突变。在ICI给药前预先存在STK11或KEAP1突变的3例病例(12%)中，分别确定了STK11和KEAP1的获得性拷贝丢失，导致这些基因的双等位基因失活。在3例患者(12%)中检测到获得性β-2-微球蛋白(B2M)突变，其中1例同时发生B2M拷贝丢失，表明双等位基因失活。另外8例患者(32%)发生B2M基因缺失。与ICI耐药有关的其他获得性改变包括CDKN2A/B缺失(N=10，40%)，包括5例双等位基因缺失、获得性PTEN缺失(N=5，20%)和MDM2扩增(N=2，8%)。当检测免疫检查点基因的改变时，在8%的病例(N=2)中发现了获得性CD274(PD-L1)和PDCD1LG2(PD-L2)缺失，在1例病例(4%)中发现了双等位基因缺失。干预ICI不影响TMB（中位TMB：8.7[ICI前]vs 9.1[ICI后]mut/Mb，P= 0.6）、PD-L1表达[中位PD-L1 TPS：3%[ICI前]vs 5.0%(ICI后)mut/Mb，P=0.5]或非整倍体水平[作为基因组改变分数(FGA)（中位FGA：18.4%(ICI前)vs 21.1%(ICI后)，P=0.2]，表明获得性基因水平CNVs不是癌症非整倍体增加的反映。在30例化疗前后匹配样本接受基因组分析的对照队列患者中，未检测到STK11、KEAP1、SMARCA4或B2M的获得性突变。

研究结论

PD-(L)1阻断获得性耐药机制具有异质性，需要新的治疗策略来延缓和克服NSCLC患者的ICI耐药。

参考文献

Biagio Ricciuti, et al.Genomic correlates of acquired resistance to PD-(L)1 blockade in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).ASCO 2022, Abstract 9021.

责任编辑：shire
排版编辑：kate

2022年06月06日

颜昕

漳州市医院 | 大肠外科

性耐药的基因组相关