首页 > 文章详情

【2022 ASCO 中国之声】4004 Oral presentation E2211研究胡涵光教授解读MGMT检测价值及替莫唑胺联合卡培他滨治疗进展期胰腺神经内分泌肿瘤的临床可行性

2022年06月06日

来源：肿瘤资讯

研究背景（同2018年ASCO期中分析）

在进展期胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）患者中，很少治疗方案能使肿瘤产生明显退缩。生长抑素类似物SSA，依维莫司、舒尼替尼及索凡替尼等小分子靶向药物能显著延长无进展生存（PFS）时间，但反应率（RR）不尽如人意。前期一些回顾性或前瞻性的小样本研究提示替莫唑胺为基础的方案可能有治疗作用，其中替莫唑胺联合卡培他滨的方案有较高的RR和较长的PFS时间。然而，目前尚无这些药物的前瞻性研究，本试验的目的在于明确替莫唑胺与卡培他滨联合的治疗方案在进展期pNET中的作用。

研究方法：

本研究为双臂、随机Ⅱ期临床试验，对比替莫唑胺单药（T，200 mg/m2、PO、QD、d1~5）与替莫唑胺联合卡培他滨（TC：T，200 mg/m2、PO、QD、d10~14；C，750 mg/m2、PO、BID、d1~14）。患者入选标准：转移/不可切除的G1/G2级pNET；12个月内肿瘤有进展；无前期替莫唑胺、卡培他滨、达卡巴嗪（DTIC）或5-FU应用史。主要研究终点是PFS，次要研究终点是总生存（OS）、RR、安全性以及MGMT（采用免疫组化或驱动子甲基化检测进行评估）的预测价值。容许5%的不合格，共有145个患者被随机，获得了138位合格的的患者分析PFS，采用P＝0.20的双侧log-rank检验，本研究在对比区分中位PFS为9个月和14个月（HR 0.64）的检验效能至少有81%。

图片1.jpg

研究结果：

2013年4月到2016年3月间共入组144名病人，其中替莫唑胺单药组72人，卡培他滨+替莫唑胺组72人。最终有效分析人群为133人。在2018年期中分析显示：中位PFS期：卡培他滨+替莫唑胺组22.7个月，替莫唑胺单药组14.4个月（HR 0.58，P＝0.022），与方案预先设定的疗效界限交叉。最后一次OS分析（2021年5月）：替莫唑胺单药组53.8个月，卡培他滨+替莫唑胺组58.7个月（HR 0.82，P＝0.42），RR在卡培他滨+替莫唑胺组有40%，替莫唑胺单药组为34%（P=0.59）。卡培他滨+替莫唑胺组有着更高的3-4级不良反应（45% T+C VS 22% T，P=0.005）。MGMT缺失（定义：免疫组化低表达或高启动子甲基化）与更高的OR率有关(IHC: OR= 6.38; 95%CI 2.19-18.60 启动子甲基化：OR=9.79; 95%CI 1.09-87.71)

图片2.jpg

结论：

E2211是第一项说明卡培他滨+替莫唑胺在胰腺神经内分泌肿瘤中能延长PFS和RR率的前瞻性随机对照临床研究；MGMT的缺失与更高的反应率相关。

胡涵光

副主任医师硕士生导师

浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤精准诊治专业委员会青年委员会副主任委员
浙江省抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会秘书
中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会MDT学组委员
浙江省医学会肿瘤分会大肠癌多学科诊治学组委员
中国医促会神经内分泌肿瘤分会青年委员、浙江学组委员兼秘书

专家点评

分化好的胰腺NET可使用的化疗方案除了经典的以链脲霉素为基础的联合化疗外，近几年来一直受到关注的就是以替莫唑胺为基础的单药或者联合治疗方案。2018年开始E2211研究以及一系列以替莫唑胺为基础的化疗方案治疗晚期pNET患者的回顾性研究显示，替莫唑胺单药治疗的客观有效率（ORR）约为8%，替莫唑胺联合卡培他滨（CAPTEM）方案的ORR为20%~70%，替莫唑胺联合抗血管生成药物如贝伐珠单抗或沙利度胺的ORR为33%~45%。此次E2211研究结果的公布，为替莫唑胺及联合卡培他滨在胰腺神经内分泌肿瘤治疗上又添一强有力证据，但在使用过程中我们仍需密切关注该组合带来的较高副反应发生率。

此前对于DNA修复酶O-6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化是否为替莫唑胺疗效较好的预测因子存在争议，少数回顾性研究之间所获得的结论存在矛盾且2018年ASCO上E2211研究未报告MGMT检测的结果，故2021版CSCO指南不建议常规进行MGMT检测指导用药。2021年下旬，一篇来自米兰神经内分泌肿瘤研究中心的meta分析纳入12篇带有MGMT检测结果的研究，提示MGMT可以成为替莫唑胺疗效良好的预测指标。此次E2211研究最终报道支持MGMT低表达及启动子甲基化的患者均对替莫唑胺治疗具有更高的治疗反应率。研究还比较了MGMT免疫组化和启动子甲基化的一致率，发现免疫组化低表达MGMT的患者均存在启动子甲基化，故MGMT的低表达可能存在除启动子甲基化以外更多的机制。研究最终给出了严谨的结论：因为该研究两组中均含有替莫唑胺，无法进行组间比较分析，但MGMT低表达和替莫唑胺治疗的反应是显著相关的。虽然目前研究暂不支持MGMT作为一个预后预测标志物，也暂时无法推荐它作为常规检测，但对于希望从含替莫唑胺治疗方案中获得高治疗反应率的患者推荐进行MGMT的检测。基于本次E2211的研究结果，神经内分泌肿瘤中MGMT的检测方法、低表达的机制以及与替莫唑胺疗效预测的相关性值得进一步深入研究，以更好指导临床实践。

文：CaiWen
审：HuHanguang

参考文献

[1] Pamela L. Kunz PJC, Halla Nimeiri GAF, Teri A. Longacre CJS, et al. A randomized study of temozolomide or temozolomide and capecitabine in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors: A trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E2211). JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY. 2018. suppl(36): 15.

[2] Pamela L. Kunz NG, Paul J. Catalano HN, George A. Fisher TAL, et al. A randomized study of temozolomide or temozolomide and capecitabine in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors: Final analysis of efficacy and association with MGMT (ECOG-ACRIN E2211). JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY. 2022. suppl(40): 16.

[3] Trillo Aliaga P, Spada F, Peveri G, et al. Should temozolomide be used on the basis of O(6)-methylguanine DNA methyltransferase status in patients with advanced neuroendocrine tumors? A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2021. 99: 102261.

2022年06月06日

杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

感谢精彩的分享，学习了。

【2022 ASCO 中国之声】4004 Oral presentation E2211研究 胡涵光教授解读MGMT检测价值及替莫唑胺联合卡培他滨治疗进展期胰腺神经内分泌肿瘤的临床可行性

【2022 ASCO 中国之声】4004 Oral presentation E2211研究胡涵光教授解读MGMT检测价值及替莫唑胺联合卡培他滨治疗进展期胰腺神经内分泌肿瘤的临床可行性