2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在6月3-7日于美国芝加哥正式召开。会议期间共有3场壁报会以胰腺癌为主题，讨论了胰腺癌基因组分析的意义（Abs 4155）、免疫治疗在异质性胰腺癌中的潜在作用（Abs 4130）和胰腺癌的靶向治疗联合化疗治疗（LBA4011）。
参与讨论的有上述研究的报告者Moffitt癌症中心的Todd C. Knepper博士、Mayo诊所的Aakash Desai博士和中国南京金陵医院癌症中心的秦叔逵博士，以及ASCO特邀讨论嘉宾亚利桑那大学癌症中心的Rachna Shroff博士和Ulm大学医院的Thomas Seufferin博士。【肿瘤资讯】为您报道胰腺癌领域内专家的最新观点！
Identifying Potentially Targetable Genomic Alterations in KRAS Wild-Type Pancreatic Cancer（KRAS野生型胰腺癌潜在可靶向的基因组改变，Abs 4155）
Todd C. Knepper博士：这项研究评估了KRAS野生型（KRASWT）和KRAS突变型（KRASMUT）胰腺癌的基因融合、突变和同源重组缺陷（HRD）发生率，目的是为了确定新的治疗靶点。目前已有其他类型癌症通过检测分子改变增加治疗选择，但在胰腺癌中尚未实现这种基因组学转化治疗，部分归因于驱动胰腺癌发生的分子改变相对同质化，因为胰腺癌通常由KRAS突变所致，缺少其他反复发生的可靶向改变。
这研究通过对4,956例肿瘤活检记录（Tempus xT实体肿瘤分析）的回顾发现：
● 21%的胰腺癌为KRASWT；
● 与KRASMUT胰腺癌相比，KRASWT胰腺癌潜在可靶向的基因融合发生率增加约5倍，即大约10%KRASWT胰腺癌具有潜在可靶向的基因融合，而KRASMUT胰腺癌只有2.1%能检测到潜在可靶向基因融合；
● KRASWT胰腺癌（7.9%）较KRASMUT胰腺癌（3.1%）具有更多HRD，BRAF（5.0%和0.2%）、CTNNB1（1.3%和0.3%）和TSC2（1.2%和0.1%）突变也是这种趋势；
● 高肿瘤突变负荷（TMB-H）和高度微卫星不稳定性（MSI-H）在KRASWT胰腺癌中更常见（2.9%和1.7%，1.0%和0.4%）；
● 与晚发胰腺癌相比，早发胰腺癌的HRD发生率更高（5.4%），与BRCA1/2胚系改变相似。
目前虽然KRAS状态并不影响胰腺癌的治疗模式，但这项研究则意味着KRASWT胰腺癌有更多新的治疗可能。不断发现KRASWT和KRASMUT胰腺癌之间的差异，对临床研究设计很有裨益，并能帮助指导全面基因组分析。
Rachna Shroff博士：这项研究发现KRASWT胰腺癌中存在HRD、TMB-HIGH和MSI-H等高频改变，通常认为这些改变在普通胰腺癌中罕见。这项研究带来的最大启发是，需要进一步确定KRASWT胰腺癌中究竟存在哪些共同改变，这些改变有可能成为靶向治疗的靶点。
我认为很重要的另一点就是，这些改变在KRASWT早发胰腺癌中更加富集，临床实践中我们的确能看到很多年轻胰腺癌患者并不携带BRCA突变，这一点突显了全面分子分析的重要性，因为如果能够及早发现这些共同改变，就有可能更早诊断并研发相应的治疗策略以及对治疗策略进行更好的组合。
Mutations and Chromosomal Rearrangements Are Common in KRASWT Pancreatic Ductal Carcinoma（KRASWT胰腺导管癌中突变和染色体重排很常见，Abs4130）
Aakash Desai博士：这项研究对241例胰腺导管腺癌（PDAC）进行了回顾性分析，目的是为了明确胰腺癌的分子特征、临床结果，并探索潜在的治疗机会。据我们所知，这是有关PDAC分子特征的最大真实世界研究，研究发现KRASWT胰腺癌具有独特的突变和染色体重排，揭示了PDAC的分子改变极具异质性，缺少共性。
241例患者中19例（8%）为KRASWT PDAC，诊断时中位年龄61岁，42%为IV期疾病，转移性疾病患者接受了中位2.5线治疗（0-4）。19例KRASWT PDAC中，17例（89%）使用的是Mayo诊所进行的CLIA认证的二代测序组合检测基因组改变：
● 最常见的突变是TP53（53%）、CDKN2A（16%）和CDKN2B/ERBB2/PTEN/MSH3/RNF43/ RNF43/FBXW7/KMT2D/GNAS基因（每个11%）突变；
● 26%患者存在染色体重排；
● KRAS突变在PDAC中很常见，但KRASWT PDAC可能具有不同的生物学行为和治疗反应，应当为携带罕见异质性基因改变的PDAC研发新的治疗。
Rachna Shroff博士：这项研究其实还有一个很有趣的发现，即倾向于更多的KRASWT PDAC患者为MSI-H和TMB-H，这些患者无疑拥有更多的免疫治疗获益可能。因此有必要强调，应在疾病诊断之初就进行分子分析，这样才能真正知道可以采取哪些治疗策略。
Nimotuzumab/Gemcitabine Improves Survival in Locally Advanced or Metastatic KRASWT Pancreatic Cancer（尼妥珠单抗/吉西他滨提高局部晚期或转移性KRASWT胰腺癌生存，Abs LBA4011）
秦叔逵博士：抗EGFR人源化单克隆抗体尼妥珠单抗与吉西他滨联合治疗局部晚期或转移性KRASWT胰腺癌的3期研究中，共92例中国患者1：1随机接受尼妥珠单抗/吉西他滨或安慰剂/吉西他滨治疗。研究结果表明：
● 尼妥珠单抗/吉西他滨组患者的生存优于安慰剂/吉西他滨组患者（10.9和8.5个月）；
● 尼妥珠单抗/吉西他滨组患者的1年和3年生存率更高（43.6%和26.8%和13.9%和2.7%）；
● 尼妥珠单抗/吉西他滨组患者的无进展生存更长（4.2和3.6个月）；
● 二组的客观缓解率无显著差异。
● 二组的不良事件发生率相似，与安慰剂相比，尼妥珠单抗无新的安全性事件，尼妥珠单抗/吉西他滨组最常见的3级治疗相关不良事件是中性粒细胞减少（11.1%）、白细胞减少（8.9%）和血小板减少（6.7%），无4级治疗相关不良事件报告；
● 尼妥珠单抗联合吉西他滨能改善局部晚期或转移性KRASWT胰腺癌患者的总生存和无进展生存，这些作用在未接受胆道梗阻治疗患者中特别明显。
Thomas Seufferin博士：目前多数探索KRASWT胰腺癌治疗的研究或是回顾性研究或是对较大研究的亚组分析，这是首个真正关注胰腺癌亚组患者治疗的研究。研究中尼妥珠单抗/吉西他滨治疗患者的总生存显著改善，风险比达0.5。这一结果很重要，特别是对那些被认为适合吉西他滨单药治疗的患者。根据这项研究结果，我会尝试在联合化疗基础上增加药物以明确是否能进一步改善KRASWT亚组患者的治疗结果。尽管该研究纳入的只有亚洲患者，但我个人仍认为这一结果极有可能也适用于其他人群，因为既往德国进行的小型临床研究得出过相似结果。
Rachna Shroff博士：需要指出这项研究存在一定的局限性，主要是研究对照组采用的是单独吉西他滨治疗，而目前最常用于转移性胰腺癌治疗的则是多药化疗，因此需要通过与现在常用的化疗方案相比较，才能更好的确认这种联合治疗的有效性。
此外，如何将尼妥珠单抗/吉西他滨这一治疗模式转化为适用于全球患者以及接受过FOLFIRINOX或吉西他滨/白蛋白紫杉醇治疗的患者也是未来进一步研究的重点内容。
1.Cancer.Net. Pancreatic Cancer: Statistics. Accessed May 23, 2022.
2.Sohal DPS, Kennedy EB, Khorana A, et al. Metastatic pancreatic cancer: ASCO clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2018;36(24):2545-2556.
3.Schultheis B, Reuter D, Ebert MP, et al. Gemcitabine combined with the monoclonal antibody Nimotuzumab is an active first-line regimen in KRAS wildtype patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer: a multicenter, randomized phase IIb study. Ann Oncol. 2017;28(10):2429-2435.
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