2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在6月3-7日于美国芝加哥正式召开，会议期间来自全世界肿瘤领域的专家教授及科研工作者将展示自己最新的科研成果。当日肺癌口头报告会场结束后，ASCO会议特别邀请Cedars-Sinai 医学中心的Sukhmani K. Padda博士对本次口头发言的重点进行解读。【肿瘤资讯】为您带来相关报道！
免疫检查点抑制剂联合化疗对非小细胞肺癌 (NSCLC)KRAS突变和野生型患者提供相似的益处
主要内容：
KRAS 突变的非小细胞肺癌患者从免疫检查点抑制剂 (ICI) 和化疗的组合中获益与KRAS野生型肺癌患者相似；
无论 PD-L1 状态如何，所有患者似乎都受益于ICI 联合化疗；
一线治疗研究的最佳对照组可能是 ICI 联合化疗
对 12 项注册临床试验的汇总分析表明，KRAS 野生型和 KRAS 突变型晚期NSCLC患者对含有ICI的治疗方案的治疗反应相似。即使在高PD-L1表达的情况下，这两个亚组都对 ICI 联合化疗作为一线治疗反应最好（Abstract 9001）。
该分析包括 1,430 名被记录了 KRAS 状态的患者（近 9,000 名合并患者中的 16%）。 接受 ICI 加化疗的 KRAS 突变患者的中位总生存期 (OS) 为 22.4 个月 (95% CI [18.2, NE])，客观缓解率（ORR）为46% (95% CI [39%, 53%])，而野生型 KRAS 患者的中位OS为 18.7 个月 (95% CI [16.0, 25.2])，ORR为51% (95% CI [ 46%, 57%])。
FDA药物评估与研究中心Erica C. Nakajima博士报告
分析表明，KRAS突变NSCLC 患者从ICI和化疗的联合治疗中获益最多，这一发现也适用于 KRAS G12C NSCLC 患者，然而分析受限于小样本量（157 名患者KRAS G12C 突变），因此需要更多数据。值得注意的是，需要根据特定的 KRAS 突变对 ICI 的治疗反应进行更精细的评估，因为有一些证据表明，携带其他 KRAS 突变（如 KRAS G12D）的NSCLC 患者可能对含ICI的方案反应较非KRAS G12D突变患者差。
这些发现不仅对标准临床护理有影响，而且对 KRAS 突变患者的一线临床试验也有影响。此类研究中的最佳对照组可能是 ICI 加化疗的联合治疗，我们的研究结果还强调了常规收集参加临床试验的 NSCLC 患者的详细基因突变的重要性，以便对更多的患者进行类似的分析。需要更多的数据来确定是否有一部分 KRAS 突变的 NSCLC 患者不能从 ICI 中显着受益，以支持一线使用靶向治疗。
Cedars-Sinai 医学中心的医学博士Sukhmani K. Padda点评
虽然该合并分析中包括了1430名具有 KRAS 突变状态的患者，但这一数字仅占 12 项随机一线免疫治疗试验中招募的患者的16%，且如果KRAS突变状态不可获得，则可能排除一部分试验。这种程度的缺失可能导致分析产生的结果存在偏差。
数据表明 KRAS 突变和 KRAS野生型 NSCLC 具有相似的 PD-L1 表达水平，分别有 31% 和 27% 的人具有高 PD-L1 表达（> 50%）。
还需要注意的是，KRAS 突变组和 KRAS-野生型组都是异质的：研究中KRAS 突变亚组没有考虑共突变，这些共突变与ICI的临床结局有关，而 KRAS-野生型亚组也包括一部分具有EGFR 和 ALK突变的患者，尽管没有报告确切的比例。
总体而言，大多数KRAS和PD-L1亚组都倾向于使用化学免疫疗法作为最佳治疗。
新的KRAS抑制剂可诱导具有 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌的缓解
主要内容：
Adgrasib 是一种靶向KRAS G12C 的同类第二（Second-in-class）的药物，具有良好的疗效，并且在先前接受过治疗的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中具有良好的耐受性；
KRYSTAL-1研究中位随访时间为 12.5 个月，中位无进展生存期（PFS）为 6.5 个月（95% CI [4.7, 8.4]），中位总生存期（OS）为 12.6 个月（95% CI [9.2, 19.2]）；
KRYSTAL-1研究临床终点似乎优于多西紫杉醇，与之前报道的Sotorasib 数据相当
Adagrasib 是一种在研的口服、高选择性、小分子、KRAS G12C 共价抑制剂，KRYSTAL-1 是一项多队列 1/2 期研究，评估Adagrasib 作为单药或联合方案治疗具有 KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者的结果。约21% 的入组患者有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移。患者接受了中位数为 2 线的系统治疗。
KRYSTAL-1研究中位随访时间为 12.5 个月，中位PFS为 6.5 个月（95% CI [4.7, 8.4]），中位OS为 12.6 个月（95% CI [9.2, 19.2]）。这些终点结果似乎明显优于多西他赛（二线的标准护理化疗），并且由于交叉试验比较的限制，与 CodeBreaK 100 中使用 Sotorasib 观察到的数据相当。 (Abstract 9002)
弗吉尼亚州癌症专家Alexander I. Spira博士报告
KRAS G12C 突变发生在大约 14% 的 NSCLC 患者中，是发现的最常见的 KRAS 突变。 Sotorasib 是FDA批准的第一个 KRAS 抑制剂，用于治疗KRAS G12C 突变NSCLC患者，这些患者之前至少接受过一次系统性抗癌治疗。 Adgrasib不可逆地选择性地结合 KRAS G12C，将其锁定在非活性状态。
如果获得批准，Adgrasib将为这些患者提供另一种治疗选择。Sotorasib和Adagrasib 的数据都是新的和不断发展的。截至 2021年10月15日，KRYSTAL-1研究在 112 名可评估反应的患者中观察到 48名患者缓解(43%)。完全缓解率为1%，部分缓解率为42%，疾病控制率为80%（89/112）。中位缓解持续时间为 8.5 个月（95% CI [6.2, 13.8]）。仍有24 名缓解者接受治疗。
经治疗的稳定CNS转移患者的总体缓解率为 33% (95% CI [18%, 52%])，颅内疾病控制率为 85% (95% CI [68%, 95%])， 反应持续时间为 11.2 个月（95% CI [3，NE]）。活动性、未经治疗的脑转移患者的 KRYSTAL-1 结果将在会议期间公布（LBA9009）。
对 STK11、KEAP1、P53 和 CDKN2A 共突变的患者进行了单独的亚组分析。除了 STK12013 野生型、KEAP1 突变型患者外，这些亚组中没有显着差异，STK12013 野生型、KEAP1 突变型的 7 名患者中只有1 名缓解。
97% 的患者发生任何级别的治疗相关不良事件 (TRAE)，45% 的患者发生 ≥ 3 级 TRAE，2 名患者发生 5 级 TRAE。 TRAE 导致 8 名患者 (7%) 停药。
Cedars-Sinai 医学中心的医学博士Sukhmani K. Padda点评
KRYSTAL-1研究中几乎所有患者 (98%) 之前都接受过铂类化疗和免疫治疗，在 CodeBreaK 100 研究中，这个数字为81%，考虑到交叉试验比较的局限性及不同临床的变量，Adagrasib的疗效可能与CodeBreaK 100 中的Sotorasib 相似。
在考虑治疗顺序时，了解治疗的颅内活性非常重要，特别是对于 CNS 转移患者，Adagrasib 在 33 名经治稳定脑转移患者中的颅内疾病控制率很高（85%）。
尽管 Adagrasib 的早期数据表明 STK11 共突变患者的ORR有所提高，但在更大的 KRYSTAL-1 数据集中，即便排除了 KEAP1 共突变，仍没有观察到这种效果。与先前研究一致的发现是，具有 KEAP1共突变的患者的缓解率较低，目前尚不清楚这是否只是一种预后效应。除此之外，Adagrasib在 不同PD-L1 表达类别中的缓解率相似。
Sotorasib 正在进行的前瞻性 2 期 Lung-MAP S1900E 子研究将进一步阐明共突变对 KRAS G12C 抑制剂疗效的影响。可以关注如何选择生物标志物（PD-L1，共突变）探索在一线和一线联合方案中使用 KRAS G12C 抑制剂。
在探索性 FDA 汇总分析中，在一线免疫治疗中加入化疗对 PD-L1 ≥ 50%的晚期 NSCLC 的影响因年龄而异
主要内容：
在对 PD-L1 ≥ 50% 且未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者进行的 12 项试验的回顾性汇总分析中，在大多数患者亚组中，化学免疫疗法和单独免疫疗法之间的总生存期 (OS)似乎没有差异；
75 岁或以上的老年人在接受单独免疫疗法时可能有更好的 OS 和无进展生存期 (PFS)结局；
这些数据是探索性的和假设性的，但对共同决策有帮助，特别是对那些增加化疗后可能有更差结果的老年患者
根据一项汇总回顾性分析（Abstract 9000），对于既往未经治疗的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) ，PD-L1 高 (≥ 50%) 且肿瘤缺乏FDA批准的靶向疗法的患者，在一线免疫治疗中加入化疗的潜在影响可能因年龄而异。
FDA 的医学博士、公共卫生硕士 Oladimeji Akinboro报告
一项观察性分析包括来自 12 项临床试验的 3,189 名患者的数据，结果表明，在大多数按年龄、ECOG-PS评分和吸烟状况划分的亚组中，无论患者接受化学免疫疗法还是单独免疫疗法， OS结果具有可比性。 然而，在老年人（年龄 ≥ 75 岁）中，与单独的免疫治疗相比，化学免疫治疗与较差的 OS 和PFS结局相关。
虽然这项分析是探索性的，并且其发现是假设性的，这项研究支持患者和癌症护理提供者之间共同决策的必要性，特别是对那些增加化疗后可能有更差结果的老年患者。
Cedars-Sinai 医学中心的医学博士Sukhmani K. Padda点评
这项研究旨在回答一个重要的问题，即对于初治高PD-L1 表达（> 50%）和 EGFR/ALK 野生型 NSCLC 的患者，化学免疫疗法与单独免疫疗法治疗排序的比较。
虽然在这项探索性分析中，化学免疫疗法与免疫疗法相比客观缓解率（ORR）和 PFS有所改善，但在 OS 方面没有观察到差异。
目前，FDA 批准的 高PD-L1 表达、晚期 NSCLC 一线治疗方案包括免疫治疗联合或不联合化疗，联合或不联合抗血管生成药物。然而，尚不清楚对这些患者添加化疗的相对益处，因为在该人群中没有直接比较化学免疫疗法与单独免疫疗法的大型随机试验。这种缺乏明确性可能使临床医生和患者难以权衡治疗方案。
在临床实践中，可能会优先向老年人和体能状况不佳的人提供化疗保守方案，尽管缺乏经验证据支持这种方法。
该分析包括 455 名接受化疗加免疫治疗的患者和 1,298 名单独接受免疫治疗的患者。11% 的患者年龄在 75 岁或以上。
在分析的所有 12 项试验中，化疗联合免疫治疗的中位汇总 OS 为 25.0 个月，单独免疫治疗为 20.9 个月（HR，0.82；95% CI [0.62, 1.08]）； 中位 PFS 分别为 9.6 个月和 7.1 个月（HR，0.69；95% CI [0.55, 0.87]），ORR分别为 61% 和 43%（HR，1.2；95% CI [1.1, 1.3]）。
在大多数 PD-L1 ≥ 50% 的患者亚组中，化学免疫疗法似乎在数值上略有优势，但汇总分析并未表明化学免疫疗法和单独免疫疗法方案之间的 OS 存在差异。且75 岁或以上的老年人中，与化学免疫疗法相比，单独使用免疫疗法的中位OS的HR为1.68，95% CI [0.69-4.06和中位PFS的HR为1.22，95% CI [0.58, 2.57]，单独使用免疫疗法可能有更好的结果。
正在进行的随机 INSIGNA 试验正在评估如何对 PD-L1 阳性 (≥ 1%) NSCLC 患者最佳治疗顺序的问题，这可能会为PD-L1≥ 50% 的亚组提供新的见解。
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