2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在6月3-7日于美国芝加哥正式召开，会议期间来自全世界肿瘤领域的专家教授及科研工作者将展示自己最新的科研成果。
在会议第一天，肾癌及尿路上皮癌专场结束后，ASCO会议特别邀请泌尿肿瘤领域的专家对本次口头发言的重点进行解读。【肿瘤资讯】为您带来相关报道！
晚期肾细胞癌：纳武利尤单抗/卡博替尼联用与更大比例的深度客观反应相关
Cristina Suárez博士
关键点：
根据 CheckMate-9ER 的事后分析，在既往未治疗的晚期肾细胞癌中，纳武利尤单抗联合卡博替尼治疗的深度反应与持久疗效和改善预后相关。
纳武利尤单抗联合卡博替尼治疗组反应最深的患者12 个月无进展生存率为 46.2%，而舒尼替尼治疗组为 27.4%。
纳武利尤单抗联合卡博替尼治疗反应最深的患者的 18 个月 OS 率是舒尼替尼治疗的两倍（37.9% vs. 17.4%）。
根据 CheckMate-9ER 试验事后分析，在一线治疗晚期肾细胞癌 (RCC) 中，纳武利尤单抗联合卡博替尼的反应深度与持久疗效和改善预后相关。
基于巴塞罗那Vall d'Hebron大学医院和Vall d'Hebron肿瘤研究所(VHIO)的Cristina Suárez博士在2022年ASCO年会上公布的数据，CheckMate-9ER将651名晚期RCC患者随机分配接受纳武利尤单抗联合卡博替尼或舒尼替尼治疗，与舒尼替尼相比，更多接受联合治疗的患者获得了更深的反应。
纳武利尤单抗联合卡博替尼治疗反应最深的患者 12 个月无进展生存 (PFS) 率为 46.2%，而舒尼替尼治疗患者为 27.4%。 更深的反应也致使两个治疗组的总生存期 (OS) 结果更好（图 1）。 纳武利尤单抗联合卡博替尼治疗反应最深的患者的 18 个月 OS 率是舒尼替尼治疗的两倍（37.9% vs. 17.4%；图 2）。
图1. 按亚组a,b反应深度划分的 12 个月无进展生存率
“这些数据可能不会改变治疗决策，但可以让临床医生了解患者开始治疗后的预后，” Suárez博士说，“它进一步证实了我们从其他药物的数据中所知道的：反应深度与预后有关。”
事实上，Suárez 博士说，自酪氨酸激酶抑制剂时代以来，已经表明反应强度与 RCC 的预后有关。
“这几乎是 RCC 独有的，在其他肿瘤类型中不会发生，”Suárez 博士说， “对我们来说这是一个非常好的预后指标。 当患者的反应非常好时，我们知道这些患者通常会活得更久。”
来自3期CheckMate-9ER试验的数据显示，与舒尼替尼相比，纳武利尤单抗联合卡博替尼在PFS、OS和客观反应方面对晚期RCC具有显著优势。1这项探索性的事后分析评估了中位随访时间为32.9个月的患者的反应深度和临床获益之间的关系。
图2. 按亚组a反应深度划分的 18 个月总生存率
研究人员观察了6个反应深度类别，包括完全反应（CR）、部分反应（PR）、疾病稳定和疾病进展。部分反应被分成3个子类别：
PR1：目标病变直径总和最佳减少百分比≥80%的PR
PR2：目标病变直径总和最佳减少百分比≥60%或<80%的PR
PR3：目标病变直径总和最佳减少百分比<60%的PR
在存活患者 6 个月的标志性分析中，38% 的纳武利尤单抗联合卡博替尼组患者出现 CR、PR1 或 PR2，而舒尼替尼组只有 17% 。 这些更深的反应导致更高的 12 个月 PFS 和及18 个月 OS 率。
无论采用何种治疗方法，更深层次的反应都与PFS和OS的改善有关。那些达到CR和PR1的患者在两组中OS获益相当。
对到客观反应时间和反应持续时间的分析表明，随着反应深度的增加，中位反应持续时间在数字上有所提高。然而，Suárez 博士指出，那些达到CR的患者——无论哪种治疗手段——都没有达到中位反应持续时间。
Leonard J. Appleman 博士
UPMC Hillman 癌症中心的Leonard J. Appleman 博士评论说，反应深度和反应持续时间之间的这种关联是一个有趣的数据，他以前从未见过这种关联。任何级别或3/4级治疗相关不良事件的发生率在不同的反应亚组中基本一致。
Suárez 博士还讨论了两组在疾病进展方面的差异， 纳武利尤单抗+卡博替尼组只有 5% 的患者出现疾病进展，而舒尼替尼组为 15%。
“这在 RCC 中很重要，”苏亚雷斯博士说。 “如果第一次扫描没有反应，患者的预后会很差。 这在纳武利尤单抗+卡博替尼组中是一个非常小的亚组，只有 5%，但如果他们出现疾病进展，就应该改变治疗策略。”
Appleman 博士指出，关于反应深度和持续时间的数据可能无法帮助临床医生为这些患者选择初始治疗，但它应该有助于临床医生决定是否对未达到深度反应的患者加强治疗。
他说，事实上，研究正在测试这种基于初始反应深度的适应性强化治疗。PDIGREE试验（NCT03793166）将让患者开始使用易普利姆玛/纳武利尤单抗，并根据3个月的放射学评估，改变疗法。CR患者将接受纳武利尤单抗维持治疗，有进展的患者将改用卡博替尼，非CR/非PD的患者将被随机分配到纳武利尤单抗单药治疗或纳武利尤单抗+卡博替尼。
1.Choueiri TK, Powles T, Burotto M, et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(9):829-841.
尿路上皮癌：卡博替尼/阿替利珠单抗在符合/不符合顺铂、既往 ICI 暴露的尿路上皮癌中具有活性
Sumanta K. Pal博士
关键点
包括对不符合顺铂条件（队列 3）或符合顺铂条件（队列 4）或既往接受 1 种免疫检查点抑制剂 (ICI) 且未接受VEGF 酪氨酸激酶抑制剂（TKI) 治疗（队列 5）的尿路上皮癌患者进行一线治疗的数据。（摘要 4504）
在不符合顺铂条件的患者中，总体缓解率为 20%，在符合顺铂条件的患者中为 30%，在既往接受过 ICI 的患者中为 10%。
不符合顺铂条件的患者疾病控制率为80%，符合顺铂条件者为63%，既往ICI治疗者为61%。此外，队列3（74%）、队列4（62%）和队列5（63%）中的大多数患者的肿瘤大小有所减少。
根据1 期 COSMIC-021 试验的 3 个队列的数据，卡博替尼和阿替利珠单抗的联合治疗在某些尿路上皮癌患者中显示出令人鼓舞的临床活性和可控的毒性特征。
希望之城综合癌症中心的Sumanta K. Pal医生在2022年ASCO年会上公布了队列3、4和5的数据（摘要4504）。
COSMIC-021 正在评估每天 40 mg 卡博替尼+每 3 周 1,200 mg 阿替利珠单抗在各种实体瘤类型中的安全性和有效性。 包括对不符合顺铂条件（队列 3）或符合顺铂条件（队列 4）或既往接受 1 种免疫检查点抑制剂 (ICI) 且未接受VEGF 酪氨酸激酶抑制剂（TKI) 治疗（队列 5）的尿路上皮癌患者进行一线治疗的数据。每组大约纳入30名患者。（摘要 4504）
Bradley A. McGregor 博士
“当我们通过 RECIST 观察肿瘤反应时，我们发现这种组合具有令人鼓舞的活性，”Dana-Farber 癌症研究所的研究人员 Bradley A. McGregor 博士告诉 ASCO 每日新闻。 同时，McGregor 博士也确实注意到研究中的患者人数很少。
在不符合顺铂条件的患者中，总体缓解率为 20%，在符合顺铂条件的患者中为 30%，在既往接受过 ICI 的患者中为 10%。 1% 的不符合顺铂条件的患者、2% 的符合顺铂条件的患者以及没有接受过 ICI 的患者出现完全缓解。
为了正确看待这些数据，McGregor 博士解释了IMvigor130 3 期试验的结果，该试验研究了阿替利珠单抗 联合或不联合铂类化疗与安慰剂+铂类化疗在一线转移性尿路上皮癌中的疗效，显示在未经治疗的环境中对免疫治疗的反应约为 20%1。
卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗既往接受过含铂化疗的尿路上皮癌患者（COSMIC-021 的队列 2）的客观缓解率为 27%2。
“虽然反应率低于 30%，但疾病控制率显著，” McGregor 博士说。
不符合顺铂条件的患者疾病控制率为80%，符合顺铂条件者为63%，既往ICI治疗者为61%。此外，队列3（74%）、队列4（62%）和队列5（63%）中的大多数患者的肿瘤大小有所减少（表1）。
表1. 根据RECIST v1.1评估的肿瘤反应
早期生存分析显示，不符合顺铂条件的、符合顺铂条件的和既往ICI的中位无进展生存期分别为5.6个月、7.8个月和3.0个月。这三个队列的中位总生存期分别为14.3个月、13.5个月和8.2个月。
“当联合治疗时，不良事件始终是一个问题，” McGregor 博士说。 然而，卡博替尼和阿替利珠单抗组合的耐受性良好，没有新的毒性信号。 常见的不良事件包括腹泻、肝功能障碍、疲劳和食欲下降。 值得注意的是，约 10% 的患者发生胰腺炎。
卡博替尼和阿替利珠单抗的临床活性也已在难治性前列腺癌（队列 6）和肾细胞癌（队列 10）患者中得到证实。 3,4 McGregor 博士说，有一项3期试验正在研究该药物组合在治疗难治性前列腺癌（NCT04446117）和ICI后的肾细胞癌（NCT04338269）中的疗效。
McGregor博士还承认，自COSMIC-021试验启动以来，尿路上皮癌的治疗格局发生了一些变化。对于既往接触过ICI的患者，现在有两种药物获得批准：基于3期研究的enfortumab vedotin 和基于令人鼓舞的2期研究结果的戈沙妥珠单抗；对于那些有激活FGFR突变的患者，厄达替尼仍然是一个选择。
"当这项试验开始时，enfortumab vedotin 并不容易获得，戈沙妥珠单抗也没有得到批准。" McGregor博士说，"尽管我们现在有这些选择，但如果患者在接受免疫治疗后，enfortumab vedotin 或戈沙妥珠单抗治疗出现进展，并且仍然符合治疗条件，我们需要更多选择。这些数据正在寻找一种加强免疫疗法选择的方法，而第5组耐人寻味。"
研究讨论者、克利夫兰诊所陶西格癌症研究所的Shilpa Gupta博士指出，目前对符合和不符合顺铂条件的患者的一线治疗标准是以铂类为基础的化疗，使用吉西他滨/顺铂或吉西他滨/卡铂，然后再阿维鲁单抗维持。
“通过这种组合作为一线治疗，我们观察到第 3 组和第 5 组的疾病控制率令人振奋，但反应率与我们在单药免疫治疗中看到的相当，铂类疗法作为一线治疗仍然是王道。”Gupta 博士说， “在既往免疫治疗的患者（队列 5）中，尽管反应率仅为 10%，但60% 的疾病控制率仍令人鼓舞。”
值得注意的是，患者也接受了既往免疫治疗。
“探讨新的疗法以补充目前已经批准的抗体-药物结合物和靶向治疗的方案库，对于既往接受过铂类化疗和免疫治疗的患者来说，仍是未得到满足的需求”。Gupta 博士说："需要在更大的群体中进一步研究这种组合以确定其疗效。
McGregor博士称目前这种组合的结果 "令人鼓舞"。"他说："目前正在讨论如何在尿路上皮癌患者中最好地推进这种组合。
1.Gasky MD, Arija JAA, Bamias A, et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10236):1547-1557.
2.Pal SK, Agarwal N, Loriot Y, et al. Cabozantinib in combination with atezolizumab in urothelial carcinoma previously treated with platinum-containing chemotherapy: Results from cohort 2 of the COSMIC-021 study. J Clin Oncol. 2020;38(suppl 15):5013.
3.Agarwal N, Loriot Y, McGregor BA, et al. Cabozantinib in combination with atezolizumab in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: results of cohort 6 of the COSMIC-021 study. J Clin Oncol. 2022;38(suppl 15):5564.
4.Pal SK, McGregor B, Suárez C, et al. Cabozantinib in combination with atezolizumab for advanced renal cell carcinoma: results from the COSMIC-021 study. J Clin Oncol. 2022;39(33):3725-3736.
EVEREST: 依维莫司辅助治疗肾癌险些错过无复发生存期终点
Christopher W. Ryan博士
辅助性依维莫司提高了肾细胞癌（RCC）切除患者的无复发生存期（RFS），但与研究设计中规定的、单边的显著性水平相差甚远。
依维莫司的6年估计RFS为64%，安慰剂为61%。
在复发风险极高的患者（pT3a G3-4至pT4 G-any或结节阳性）中，发现依维莫司组RFS提高了21%；在中度高风险组中未见获益。
虽然最高风险患者的结果是有说服力的，但证据还不足以推荐在未经分子选择的患者群体中使用辅助性依维莫司。
辅助性依维莫司提高了肾细胞癌（RCC）切除患者的无复发生存期（RFS），但与研究设计中规定的、单边的显著性水平相差甚远。
在76个月的中位随访中，与分配到安慰剂的患者相比，分配到辅助性依维莫司的患者进展或死亡的风险降低了15%（HR 0.85，95% CI [0.72, 1.00]；单侧P = .025）。然而，单侧P值明显高于统计学意义的预设边界0.022，其中考虑到了4项中期分析。
"鉴于险些没有统计学意义的困境，很难向其他人推荐这种疗法，"俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所的Christopher W. Ryan博士和SWOG调查员说，他在2022年ASCO年会期间展示了3期EVEREST试验的数据（摘要LBA4500）。"在为患者做出治疗决定时，应将这些结果纳入考虑范围，并与其他积极和消极的试验结果一起考虑。
摘要讨论者、UPMC希尔曼癌症中心的Leonard J. Appleman博士，同意这一评估。
Appleman 博士说：“这是一项大型、精心设计和执行的确定性研究，出色地回答了所提出的问题。”他补充说，但这些数据不太足以使这种药物在这种情况下获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准。
RCC 辅助治疗的益处是一个长期存在的问题
肾癌辅助治疗的问题已经持续了几十年。
“多年来，肾切除术后单独监测是这些患者的标准管理，” Ryan博士说。 “有许多第一代辅助研究着眼于较旧的细胞因子疗法和其他免疫疗法，但没有任何证据显示出任何益处。”
肾癌的格局在21世纪初因靶向药物而改变，最近又因免疫检查点抑制剂而改变。
Appleman 博士说，EVEREST 是在 RCC 研究的一个有趣的时间窗口推出的，当时在辅助环境中使用 VEGF 受体抑制剂取得了积极的结果，而且在免疫检查点抑制成为转移性疾病治疗的公认标准之前。
从那时起，不包括EVEREST，已经有6项已发表的3期辅助性安慰剂对照试验1-6。这些试验中有5项研究了血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）1-5，其中有4项是阴性的1-4。
"一项试验，即舒尼替尼S-TRAC试验，显示出无病生存优势，尽管其他类似药物的试验为阴性。"Ryan博士说：“FDA几年前就批准了这种药物，但吸收情况参差不齐。”
2021年，一项针对这一患者群体的帕博利珠单抗试验也显示了无病生存获益。6然而，Ryan博士指出，这项研究的随访时间不是很长。
"关于EVEREST的问题是，它是一个合作组，在全国各地的社区和学术中心进行真实世界研究，其结果需要很长时间才能成熟，"Ryan博士说。"这些是我们对辅助治疗的最长随访数据，取得令人惊讶的可喜结果。"
EVEREST 数据思考和解读
EVEREST 由 SWOG 癌症研究网络进行，该网络是一个由国家癌症研究所资助并得到国家临床试验网络内其他组织支持的癌症临床试验小组。 该研究将 1,545 名初治、非转移性、完全切除的 RCC 患者随机分配至有复发中高风险 (45%) 或极高风险 (55%)的患者，每天口服 10 mg 依维莫司（775 名患者） 或安慰剂（770 名患者）54 周。 该研究旨在检测18%的 RFS 风险降低率。
中位RFS未达到，依维莫司6年估计RFS为64%，安慰剂为61%。
当Ryan博士及其同事按风险组查看RFS时，他们发现在极高风险组（pT3a G3-4至pT4 G-any或结节阳性），依维莫司组RFS提高了21%。RFS风险比为0.79（95% CI，[0.65，0.97]；单边P=0.011）。安慰剂组中位RFS为5.3年，依维莫司组未达到。在中度高危组中未观察到依维莫司的RFS获益（HR 0.99）。Ryan博士指出，这些亚组之间相互作用的P值并不显著（图1）。
图1. 各风险组的无复发生存
"目前，高风险患者被认为有可能从辅助治疗中获益，我们的亚组分析支持这一点，"Ryan博士说。
他还指出，只有 45% 的依维莫司组患者完成了全部 54 周的辅助治疗。 47% 的患者因疾病进展或死亡而停药； 37% 的患者因不良事件停药。
"这是我们在所有口服疗法中会看到的情况，"Ryan博士说。"如果你看一下口服TKIs的辍药率，其比率也很高。尽管辍药率很高，但我们看到了[在我们的研究中]治疗有效的证据"。
这些结果也让人质疑这些患者究竟需要多少辅助治疗。
"一年的治疗完全是任意的，"Ryan博士说。"在这些数据中需要更仔细观察治疗的持续时间。"
当被问及如何解释这些研究结果时，Ryan 博士指出，尽管该研究在技术上是负面的，但依维莫司对 RFS 的益处存在“非常强烈的趋势”，对高危患者有潜在影响。
“人们应该以开放的心态看待这些数据，并思考这可能适合辅助治疗的哪些方面，” Ryan 博士说。
Appleman 博士说，尽管最高风险患者中的结果具有说服力，但证据不足以推荐对未经分子筛选的患者使用依维莫司辅助治疗。 他推测，未来，预测性生物标志物可能会建立在 EVEREST 的基础上，以确定在辅助治疗中从依维莫司中显着受益的患者亚群。
1.Haas NB, Manola J, Uzzo RG, et al. Adjuvant sunitinib or sorafenib for high-risk, non-metastatic renal-cell carcinoma (ECOG-ACRIN E2805): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2016 May 14;387(10032):1998]. Lancet. 2016;387(10032):2008-2016.
2.Eisen T, Frangou E, Oza B, et al. Adjuvant Sorafenib for Renal Cell Carcinoma at Intermediate or High Risk of Relapse: Results From the SORCE Randomized Phase III Intergroup Trial. J Clin Oncol. 2020;38(34):4064-4075.
3.Motzer RJ, Russo P, Haas N, et al. Adjuvant Pazopanib Versus Placebo After Nephrectomy in Patients With Localized or Locally Advanced Renal Cell Carcinoma: Final Overall Survival Analysis of the Phase 3 PROTECT Trial. Eur Urol. 2021;79(3):334-338.
4.Gross-Goupil M, Kwon TG, Eto M, et al. Axitinib versus placebo as an adjuvant treatment of renal cell carcinoma: results from the phase III, randomized ATLAS trial. Ann Oncol. 2018;29(12):2371-2378.
5.Ravaud A, Motzer RJ, Pandha HS, et al. Adjuvant sunitinib in high-risk renal-cell carcinoma after nephrectomy. N Engl J Med. 2016;375(23):2246-2254.
6.Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. Adjuvant pembrolizumab after nephrectomy in renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2021;385(8):683-694.
排版编辑：肿瘤资讯-Bree
苏公网安备32059002004080号
