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​三氧化二砷通过抑制Akt激活增强索拉非尼对肝细胞癌的抗癌性

2015年05月15日

编译作者:陆凯


此研究假设三氧化二砷或许可以加强索拉菲尼对肝细胞癌的抗癌作用。结果表明三氧化二砷协同索拉菲尼,可以通过减少索拉菲尼引起的Akt的激活来抑制肝细胞癌肿瘤细胞的增殖扩散,促进细胞的凋亡。

研究发现三氧化二砷抑制Akt表达、激活的下游因素,包括糖原合酶激酶(GSK) -3β、哺乳动物类雷帕霉素靶点(mTOR)、核糖体蛋白S6激酶(S6K),以及真核细胞翻译起始因子4Ebinding蛋白1(4EBP1),它们均能调节细胞凋亡,都会因索拉菲尼激活或者上调。索拉菲尼和三氧化二砷都会导致细胞周期蛋白D1表达的下调,使肝细胞癌的肿瘤细胞的复制在G0/G1期被阻滞。三氧化二砷下调Bcl-2和Bcl-xL的表达,上调Bax的表达,可见三氧化二砷可以通过内部途径诱导肝癌细胞的凋亡;但索拉菲尼对Bcl-2蛋白家族的作用则微乎其微。在小鼠体内,三氧化二砷与索拉菲尼协同抑制肝癌细胞的增殖和诱导细胞原位凋亡,从而抑制肝细胞癌肿瘤的生长。这些结果都表明三氧化二砷可以作为索拉菲尼治疗肝细胞癌的潜在协同药物。

讨论

由于肝细胞癌在索拉菲尼治疗失败后没有系统有效的治疗选择,所以即便治疗失败后索拉菲尼的反应率非常低,索拉菲尼仍然是唯一的手段。目前的研究显示当前使用的抗癌药物三氧化二砷协同索拉菲尼,在体内和体外都可以抑制肝细胞癌肿瘤细胞的生长。两种药物协同作用的主要原理在于Akt激活会是肝细胞癌的耐药性增加,而索拉菲尼诱导的Akt激活,会被三氧化砷减弱,并且两者都可以单独抑制肿瘤扩散、诱导肿瘤细胞凋亡。该项鼓舞人心的研究结果确保了将来三氧化二砷在防治肝细胞癌方面的应用研究,尤其是与索拉菲尼的联合应用。

尽管PI3K/Akt通路不是索拉菲尼直接作用的靶点,但它在索拉菲尼耐药机制中仍扮演重要角色。它与索拉菲尼主要的目标信号通路MAPK/ERK通路串行。之前有报道索拉菲尼激活PI3K / Akt通路和阻断的PI3K / Akt信号通路都会提高索拉非尼的疗效。在此,我们再次证实索拉菲尼诱导Akt激活,与我们之前的研究一致。Akt调节mTOR和磷酸化GSk3β的表达,磷酸化GSk3β介导细胞凋亡, mTOR则调节凋亡蛋白 S6K 和 4EBP1。因此通过特定抑制剂siRNA或者ATO阻断Akt,能够解除它们的效应,从而导致肝细胞癌肿瘤细胞的凋亡。

Bcl-2家族在内在凋亡通路中扮演关键角色,因为它们通过控制细胞色素c从线粒体释放到细胞溶质以及蛋白水解进程来调节细胞凋亡蛋白酶(半胱天冬酶)-9和-3的激活。Bcl-2家族中,Bcl-2 和 Bcl-xL是主要的抗凋亡蛋白,能够阻断凋亡蛋白如Bax的作用。虽然有报道索拉菲尼通过内在凋亡通路诱导细胞凋亡,但它对于Bcl-2家族的效应仍不明确。在慢性淋巴细胞白血病和肝细胞癌中,索拉菲尼对Bcl-2和Bcl-xL没有多少影响。我们的研究再次揭示在肝细胞癌中,索拉菲尼对Bcl-2, Bcl-xL, 和 Bax影响甚微。许多研究表明在诸如肝细胞癌的多种实体肿瘤中,三氧化二砷通过调节Bcl-2, Bcl-xL,和 Bax诱导细胞凋亡。据此,我们在这里证实了在肝细胞癌,三氧化二砷抑制Bcl-2 和Bcl-xL的表达,增加Bax的表达。在人髓系白血病中,抑制 Bcl-2的抗凋亡作用能够促进索拉菲尼诱导的细胞凋亡,支持我们的“三氧化二砷协同索拉菲尼通过调节不同的凋亡分子来促进细胞凋亡”这一结果。

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上图总结了三氧化二砷协同索拉菲尼抑制肝癌细胞生长和诱导其凋亡的机制。索拉菲尼诱导Akt激活,使肝细胞癌对索拉菲尼的抗药性增加。三氧化二砷阻断Akt激活,从而抑制Akt下游的表达和磷酸化因素,如 GSk3β, mTOR, S6K,和 4EBP1。三氧化二砷下调Bcl-2 and Bcl-xL的表达,上调Bax表达,导致细胞凋亡蛋白酶-9个-3的激活,从而启动之后的凋亡通路。三氧化二砷和索拉菲尼均下调细胞周期蛋白D1的表达,使细胞周期被阻滞,肿瘤细胞增殖被抑制。

细胞周期蛋白D1是细胞周期中G1/S过渡中必不可少的,它在肝细胞癌组织中过表达。有报道表明三氧化二砷通过下调细胞周期蛋白D1抑制淋巴瘤,而在淋巴瘤和肝细胞癌,索拉菲尼通过下调细胞周期蛋白D1来诱导G1期细胞周期停滞。相应的,我们的结果印证了三氧化二砷协同索拉菲尼下调细胞周期蛋白D1的表达,致使肝细胞癌肿瘤细胞在细胞周期的G0/G1期被阻滞。

责任编辑:Dr.q


编译自:

Tumor Biology

April 2015, Volume 36, Issue 4, pp 2323-2334


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