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肾透明细胞癌伴静脉瘤栓的局部进展新模式——前驱或后驱

2022年06月04日

整理：肿瘤资讯

近日，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院寿建忠教授团队，在分子肿瘤学国家重点实验室高燕宁教授指导下，与上海交通大学医学院/上海儿童医学中心刘宇教授团队合作，在肾透明细胞癌伴静脉瘤栓中展开长达8年的随访与基因组学分析，首次发现静脉瘤栓的生长有“前驱”与“后驱”的局部进展模式，并且不同驱动模式可能与患者预后相关。该学术成果在泌尿外科顶级杂志European Urology发表¹。

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对于肾透明细胞癌 (ccRCC) 和静脉瘤栓患者，Mayo分级是已知的影响瘤栓预后和评价手术风险的危险因素。既往研究中，TRACERx 肾癌研究团队通过大规模基因组学分析，探索了肾透明细胞癌原发瘤、瘤栓和转移灶之间的遗传异质性和进化演变特征。然而，目前对于静脉瘤栓的局部进展方式、驱动模式及其与转移、预后间的关联仍然不明。本研究中，对2013~2017年留取和设计的肾癌和瘤栓标本，通过对肾透明细胞癌的原发瘤、瘤栓、转移灶进行多点采样，并进行人类全外显子测序，辅以捕获测序、甲基化芯片验证，通过生物信息学分析，基于不同样本的单核苷酸变异（SNV）突变信息，推断肿瘤各部位的局部生物学行为与演变路线，以及瘤栓生长过程中的具有活跃突变与增殖能力的“主要贡献点”，并进行密切随访获得生存资料。此外，通过儿童癌症变异致病性信息交换云平台 (PeCanPIE)²，基于包含功能丢失类型、与已知疾病关联的体系突变，将本研究测序获得突变基因与数据库进行匹配，证实了TRACERx 肾癌研究团队的肾透明细胞癌中潜在的驱动突变基因（VHL, PBRM1, SETD2, BAP1），并发现和首次报道了在肾透明细胞癌中存在STAG2, RPL11, NF2, BCOR, PHF6的基因驱动突变（图1）。

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_{图1 肾透明细胞癌原发瘤、静脉瘤栓、转移灶总览：患者基线资料、样本突变、染色体拷贝数变异；基于儿童癌症变异致病性信息交换云平台 (PeCanPIE) 算法筛选的肾癌驱动突变基因}

肾癌基因组学分析发现，瘤栓与转移灶之间具有高达90%的SNV相似度，而原发瘤与转移灶之间的SNV相似性较低（60%~74%），说明转移灶中存在瘤栓起源的亚克隆，即瘤栓本身具有促进转移的潜能（图2）。此外，瘤栓头部（近心端）包含大量的特有突变（即未在其他部位中出现的突变），其突变负荷与突变能力均高于同一瘤栓的体部、尾部。研究表明，肾透明细胞癌静脉瘤栓至少存在2类驱动模式，其中“后驱”模式更可能促进肿瘤发生转移，导致不良结局。

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_{图2 肾癌原发瘤、瘤栓、转移灶中检出的体系单核苷酸变异 (SNV) 相似度。（DK：患者编号，T：原发瘤，E：瘤栓，M：转移灶）}

（1）低风险组的“前驱”模式（图3）

此模式下，瘤栓的“主要贡献点”位于瘤栓头部（即近心端），此处的亚克隆持续积累突变，对瘤栓其他部位的形成贡献最大，而瘤栓体部、根部是演变中形成的轨迹。瘤栓头部最终将瘤栓拉入至下腔静脉。

（2）高风险组的“后驱”模式（图3）

此模式下，瘤栓的“主要贡献点”位于瘤栓根部（即远心端），原发肿瘤侵犯小静脉或脉管系统后，瘤栓头部的生物学行为以自身增殖为主，而瘤栓体部或根部的“主要贡献点”在特定时间形成和生长，最终将瘤栓推至下腔静脉。

该研究首次在肾透明细胞癌瘤栓中，将人类全外显子测序分析与瘤栓进展即生长模式相结合，阐明瘤栓内部不同部位的局部生物学行为，并最终可能与转移形成关联，为了解肾癌瘤栓起源演变、生长方式提供崭新的视野角度，也为瘤栓术后预后风险因素的预测提供了全新思路。我们期待该研究在未来的更大样本验证，并产生可观的转化医学价值，以指导临床实践。

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_{图3 克隆演变路线与重要事件（主要贡献点以星号表示）；静脉瘤栓的局部进展模式分类。}

参考文献

[1] R. Xie, H. Sun, S. Zhao et al., Front- and Rear-driving Patterns of Tumor Thrombus Progression in Clear Cell Renal Cell Carcinoma, Eur Urol (2022), https://doi.org/10.1016/j.eururo.2022.05.018

[2] M. Edmonson, A. Patel ,D. Hedges, et al. Pediatric Cancer Variant Pathogenicity Information Exchange (PeCanPIE): a cloud-based platform for curating and classifying germline variants. Genome Res. 2019;29(9):1555-1565. doi:10.1101/gr.250357.119

排版编辑：lizhi

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