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潘宏铭教授：肠癌新希望，国药露锋芒——新一代全人源抗EGFR单克隆抗体

2022年06月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

潘宏铭

教授、博士导师

浙江大学附属邵逸夫医院主任医师
浙江省卫健委肿瘤靶向治疗技术指导中心主任
国家新药审评专家
国家合理用药专家委员会委员
国家卫健委继教中心肿瘤学综合组组长
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会常务理事
CSCO支持和康复专家委员会候任主任委员
发表SCI论文130余篇，主持和参加临床试验280多项
主持国家重大新药创制专项、国家自然科学基金和浙江省重大科技专项等课题10多项

潘宏铭教授：结直肠癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一。根据全球癌症统计报告（GLOBOCAN 2020），2020年全球癌症新发病例1929.3万例，死亡995.8万例，其中结直肠癌新发病例193.2万，占所有新发癌症病例的10.0%，在所有癌症中排名第3 位，死亡病例数约93.5万（占比9.4%），排名第2位。我国癌症统计数据显示，2020年我国结直肠癌新发病例55.5万（占比12.2%），在中国所有癌症中排名第2位，高于全球水平，死亡病例数28.6万（占比9.5%），排名第5位。

结直肠癌是严重影响人类健康的疾病，早期症状隐匿，多数患者诊断时已属于中晚期。与欧美国家相比，我国结直肠癌患者确诊时中晚期的比例更高，常见的转移部位包括肝脏、淋巴结、肺和腹膜等，此类患者已失去根治性手术机会，因此生存和预后相对较差，如果不进行综合治疗，转移性结直肠癌（mCRC）患者的5年生存率低于10%，生存期通常为6~12个月。若要达到18个月以上的生存，多药系统治疗是必要的。不可切除的转移性结直肠癌的治疗主要包括化疗、化疗联合靶向治疗包括针对KRAS、NRAS野生型的以EGFR为靶点的抗EGFR单抗或针对KRAS、NRAS突变型的以抗血管生成VEGF为靶点的抗VEGF单抗、免疫治疗（仅限于MSI-H/dMMR型患者获益，约占全部mCRC的5%），以及相关治疗组合方案的系统治疗。大型临床研究的经验表明，强化治疗和多种系统疗法能够帮助一部分患者生存时间延长，往往能存活2~3年，生存水平主要取决于患者的肿瘤原发部位（左半或右半结肠）、转移的范围（器官数目和转移病灶大小）和肿瘤分子特征等。

人类多种实体瘤如结直肠癌、头颈癌等组织中表皮生长因子受体（EGFR，亦称HER1）高表达，EGFR与配体（EGF等）结合后，可发生同型或异源二聚体化，激活EGFR及下游信号通路，促进肿瘤的发生、发展、侵袭和转移。

抗EGFR单抗能作用于EGFR胞外区域，竞争性抑制配体（如EGF、TGFα）等与EGFR的结合及与受体的二聚化，阻断EGFR通路，抑制肿瘤生长和转移，并可激活机体免疫反应，产生ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用）和CDC（补体依赖的细胞毒作用）效应；由于抗EGFR抗体具有特异性强、半衰期长、作用机制多样性等特点，针对EGFR的单抗药物治疗已成为转移性结直肠癌的临床治疗策略的重要部分。

临床实践证实，根据结直肠癌病理和分子检测KRAS、NRAS、BRAF基因状态来选择有针对性的靶向治疗的个体化方案，可使患者的中位总生存期（mOS）显著提高至30个月或以上。

目前全球获批结直肠癌适应症的抗EGFR单抗有西妥昔单抗（爱必妥）和帕尼单抗。但国内已上市的抗EGFR单抗仅有西妥昔单抗1种，适应症包括与FOLFOX（奥沙利铂为基础）或FOLFIRI（伊立替康为基础）的化疗方案联合用于RAS（KRAS、NRAS）野生型晚期结直肠癌的一线治疗，和与伊立替康联合用于经含伊立替康治疗失败后mCRC的二线治疗。该药品中国专利已到期，目前国内有多家企业正在研发其生物类似药，尚未有生物类似药获得批准。

针对结直肠癌适应症，我国仍缺乏具有完全自主知识产权的单抗药品种，临床亟需安全性高、疗效好的抗EGFR单抗药物。由潘宏铭教授牵头，全国24家医院参与临床研究的重组全人源抗EGFR单抗是中国自主研发的治疗用生物制品1类新药，为特异性针对EGFR靶点的蛋白大分子靶向药物，具有自主知识产权，已获得在中美等多国发明专利授权，并获得国家“十二五”和“十三五”重大新药创制专项滚动支持。

该单抗是基于大容量全合成人抗体库专利技术获得的一个具有全新序列的重组全人源抗EGFR单克隆抗体，属老靶点、新表位、新抗体，临床前研究表明特异性良好，理化性质稳定，且具有在肿瘤局部高聚集的特点。临床前药效研究结果显示该单抗对多种表皮生长因子受体（EGFR）高表达的肿瘤细胞包括结直肠癌细胞的增殖有明显的抑制活性，在体内对不同类型人肿瘤细胞裸鼠皮下移植瘤的生长具有剂量依赖的抗肿瘤药效作用；在药物代谢方面，该单抗在大鼠、食蟹猴体内的半衰期长；临床前安全性评价结果提示靶点特异性毒性较低，未发现呼吸、心血管及神经系统的明显毒副作用。

目前，该单抗已完成在晚期恶性实体瘤的Ia期剂量递增的首次人体临床试验，结果提示该单抗在晚期不同类型实体瘤包括结直肠癌、肺癌、胃癌、卵巢癌等患者中安全性和耐受性好，靶点特异性腹泻和皮疹发生少，免疫原性低；并提示长半衰期和初步抗肿瘤疗效，在人体试验中验证了临床前研究的结论。

目前该单抗正在开展的RAS野生型晚期结直肠癌患者的临床研究，旨在观察该单抗在RAS野生型晚期结直肠癌的安全性和有效性。目前试验进展顺利，初步显示有效性，研究仍在进行中。此外，该单抗作为国产创新药，产品自主研发和生产工艺的优化可降低药物成本，在药物经济学上更具优势。

综合以上数据和研究结果，我们预计该单抗具有良好的疗效获益-风险比，值得在晚期结直肠癌适应症进行深入研究。期待继续确认其联合化疗治疗RAS野生型结直肠癌在有效性和安全性方面的临床价值，因抗EGFR单抗在肿瘤早期退缩及肿瘤缓解深度方面具有疗效优势，未来可考虑进一步拓展至辅助治疗、新辅助治疗，以实现更多患者生存和预后的改善，或带来转化治疗机会。此外，该单抗亦可与其他靶向或免疫治疗药物等进行联合使用，进一步提高疗效。期待国产原研抗EGFR单抗能早日上市，为中国患者提供可及性更好的抗EGFR单抗靶向治疗及新组合治疗策略，在改善晚期结直肠癌患者生存和预后的同时，降低安全风险，提高生活质量。

责任编辑：Marie
排版编辑：Casso

2022年06月08日

陈海峰

绍兴第二医院 | 肿瘤内科

感谢分享，受益良多

2022年06月07日

贾敬好

华北理工大学附属医院 | 放疗科

结直肠癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一。

2022年06月07日

白文秀

平遥兴康医院 | 中医科

感谢分享受益匪浅