抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是通过连接子（linker）将具有生物活性的小分子药物偶联至单克隆抗体（单抗）上而产生的。在过去几年中，得益于偶联过程的工艺改进及引入新型连接子和有效载体，一些新型抗体-药物偶联物 (ADC) 已被批准用于治疗实体瘤。目前绝大部分ADC 是由靶向肿瘤抗原的抗体通过连接子与高效细胞毒性的小分子化学药物偶联而成，利用抗体与靶抗原特异性结合的特点，将小分子药物靶向递送至肿瘤细胞进而发挥杀伤肿瘤的作用。最新的《 临床肿瘤杂志》(CA Cancer J Clin)总结了目前美国食品药品监督管理局（FDA）对 ADC 的批准情况，及对不同实体瘤的管理重点。本文结合我国的ADC研发现状，讨论 ADC 研发的挑战和机遇。
1. ADC的作用机制及研发历程
细胞毒性类药物化疗是传统抗肿瘤治疗的基础。然而，在过去的几十年中，随着肿瘤分子学和免疫学基础的知识的显著发展，肿瘤药物开发已转向特定分子靶向治疗或针对刺激恶性肿瘤细胞的免疫治疗。特别是测序技术的进步，显示了多种肿瘤组织学中有相同的分子靶点，而肿瘤生物学可以更好地定义具有跨肿瘤组织学类型的患者亚群，以此开创药物研发的新时代。
一种用于将化学疗法靶向递送至实体瘤的新型药物逐渐成熟：即抗体偶联药物 (ADC)。靶向递送药物的概念并不新鲜：
在1900 年代初期，Paul Ehrlich 构思了神奇的子弹概念，目的是创造直接达到预期细胞结构的目标药物，同时保持对正常组织无害。现代生物技术的改进有利于显着提高 ADC 的临床活性。ADC 由 3 个要素构成: 单克隆抗体 (MoAb，单抗)、连接子和有效载荷。具体而言，创新的连接子和有效载荷增强了向肿瘤细胞的药物递送，并提高了靶向抗原异源表达的癌症活性。尽管有效载荷可以是任何种类的抗癌药物，但到目前为止，ADC 的研发主要是探索小分子细胞毒性产品，特别是强效细胞毒性药物，但如果未能结合，通常会引起不可耐受的毒性，这已经成为ADC研发关注的重点。从这个意义上说，目前获批的 ADC 可以看作是一种靶向化疗药物，通过药物特洛伊木马机制杀死癌细胞。
ADC 在人类癌症中的首次临床试验设计始于 1980 年代，但首次试验取得了令人失望的结果：高毒性且未观察到有效性。
在2000 年取得了重大进展：抗 CD33 靶向药物吉妥珠单抗 （Gemtuzumab ozogamicin）成为 FDA 批准的首个 ADC。
大约十年后的 2011 年，本妥昔单抗（brentuximab vedotin）被批准用于治疗经典霍奇金淋巴瘤和全身性间变性大细胞淋巴瘤。
此后不久，2013 年，人表皮生长因子受体 2（HER2）靶向 ADC ado-trastuzumab emtansine（T-DM1）被批准用于治疗转移性乳腺癌，成为第一个被批准用于治疗一种实体瘤。此后，ADC 的发展势头不断增强，在过去 3 年中获得了多项进一步的批准。此外，几种新型 ADC 已在多种肿瘤治疗中表现出显着的抗肿瘤活性，其发展历程可参见图一。
图一 : ADC的研发历程及FDA批准的ADC类药物.
2. FDA批准的ADC药物及其治疗实体瘤的临床适应症
自 2013 年以来，FDA 已批准 4 个 ADC 用于治疗实体瘤的 6 个适应症，数据汇总于表 1-药物结构，适应症及临床研究的特征性数据和表2-临床研究设计的主要，次要研究终点及安全性数据。
2.1 T-DM1 和T-DXd治疗 HER2 阳性乳腺癌
HER2 阳性乳腺癌是一种侵袭性亚型，占所有 乳腺癌 的 15% 至 20%。在过去 20 年中，自从证明曲妥珠单抗联合化疗可提高总生存期 (OS) 以来，出现了激增批准用于 治疗乳腺癌的 HER2 靶向药物。截至 2021 年 6 月，有 8 个 FDA 批准的抗 HER2 药物，包括单抗、酪氨酸激酶抑制剂和 ADC。
T-DM1 是一种 ADC，由曲妥珠单抗组成，通过硫醚不可切割的连接子与 DM1（一种细胞毒性微管抑制剂）连接，药物与抗体的比率 (DAR) 为 3.5:1，是同类药物中首个获批用于治疗实体恶性肿瘤的药物。 2013 年 2 月的首次批准是基于具有里程碑意义的 3 期 EMILIA 试验（ClinicalTrials.gov， 编码 NCT00829166）的结果。当时，这些结果牢固地确立了 T-DM1 作为转移性 HER2 阳性 乳腺癌 患者的标准二线治疗。值得注意的是，标准一线治疗已经发生了变化，现在包括双重 HER2 阻断和曲妥珠单抗和帕妥珠单抗加紫杉烷 （THP方案）；然而，最近的分析表明，即使在一线 THP方案 治疗后有进展，T-DM1 还是具有有意义的治疗活性。
随后，在 2019 年 5 月，根据 KATHERINE 试验（ClinicalTrials.gov，编码 NCT01772472）的结果，T-DM1 成为有史以来第一个获批用于实体恶性肿瘤辅助治疗的 ADC。在该 3 期临床研究中，T-DM1 治疗可提高无侵袭性无病生存率（主要终点：HR，0.50；3 年无侵袭性无病生存率，88.3% vs 77%），在药物安全性的数据与之前的报告一致。
Fam-trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) 是另一种 ADC，由抗 HER2 单抗- 曲妥珠单抗和可切割的基于四肽的连接子组成。有效载荷是通过拓扑异构酶 I 抑制作用的 exatecan 衍生物，DAR 为 8:1。 2020 年 12 月，FDA 加速批准 T-DXd 以5.4mg/kg，每 21 天一次的剂量用于转移性 HER2 阳性乳腺癌患者，这些患者之前接受了≥2 种基于抗 HER2 的治疗方案，在开放标签的 2 期 DESTINY-Breast01 临床试验（ClinicalTrials.gov ，编码 NCT03248492）中获得令人信服的疗效。 T-DM1 治疗失败后， T-DXd 令人印象深刻的治疗活性可能归因于 T-DXd 的特定药物特性。主要生化差异包括与 T-DM1 相比 DAR 增加；有效载荷的作用机制，抑制拓扑异构酶 I 而不是微管；以及潜在的旁观者效应。这种现象在于提供针对脱靶癌细胞的细胞毒活性的能力，因为游离的细胞毒性部分扩散，从靶向的抗原阳性细胞扩散。旁观者杀伤效应可能是由有效载荷的膜渗透性和 接头的特性。这种效应是新型 ADC 的基本特征，并解决了在几种类型的晚期肿瘤中经常观察到的抗原异质性。
值得注意的是，最近在 2021 年欧洲癌症协会上展示了比较 T-DXd 与 T-DM1 治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌头对头 DESTINY-Breast03 3 期试验（ClinicalTrials.gov，编码 NCT03529110）的阳性结果。结果证实 T-DXd 在 PFS（主要终点：中位，未达到 vs 6.8 个月；HR，0.28）和 ORR（79.7% vs 34.2%；完全缓解率，16.1% vs 8.7%）方面优于T-DM1，且有出现阳性OS 改善趋势（12 个月 OS 率，94.1% 对 85.9%；HR，0.56）。ILD 是导致 T-DXd 停药的最常见的治疗相关性 AE，这项新的大型研究中没有 4 级和 5 级 ILD 事件，这使我们考虑，即较少预处理的人群和提高对该毒性的认识是否可以预防致命的肺接受 T-DXd 的患者的结果。 基于这些令人信服的结果，可能重新定位 T-DM1在 HER2 阳性乳腺癌 的治疗地位，T-DXd 很可能成为进展为 THP 患者的标准治疗方案。
2.2 Trastuzumab Deruxtecan 治疗 HER2 阳性胃癌
大约 20% 的转移性胃癌 (GC) 存在 HER2 过表达或扩增（HER2 免疫组化 [IHC] 3+ 或 IHC 2+ 和荧光原位杂交阳性 [FISH]），这种分子特征主要显示在肠型和胃食管交界处肿瘤。与HER2 阳性乳腺癌类似，在化疗中加入曲妥珠单抗可提高一线转移性环境中的生存率。然而，与 乳腺癌 相反，双重 HER2 阻断并没有显示出额外的益处，并且到目前为止还没有生存获益。 在（新）辅助治疗中添加抗 HER2 药物。
直到最近，HER2 靶向药物在后续治疗中缺乏有意义的活性。然而，一项开放、随机、2 期 DESTINY-Gastric01 试验（ClinicalTrials.gov，编码 NCT03329690）的结果带来了转机。 T-DXd 在 与标准疗法相比，在中位随访 12 个月后，T-DXd 组的中位 OS 明显长于医师选择组（12.5 个月 vs 8.4 个月；HR，0.59）。有趣的是，HER2 IHC 评分为 3+ 的患者的 ORR 高于 IHC 评分为 2+ 且 FISH 结果阳性的患者（58% vs 29%）。 基于这些数据，2021 年 1 月，FDA 批准 T-DXd 用于先前接受过基于曲妥珠单抗的方案的局部晚期或转移性 HER2 阳性胃癌患者。额外随访后（中位数随访时间，18个月），最终 OS 结果在 2021 年美国临床肿瘤学会年会上公布，T-DXd 的益处得以维持（中位 OS，12.5 个月 vs 8.9 个月；HR，0.60）。需要强调的是，DESTINY-Gastric01 试验还在 2 个独立的探索性队列中纳入了 HER2 表达水平低（IHC 评分 1+ 或 2+ 和阴性 FISH 结果）的患者；这些队列的结果将在下面进一步讨论.
2.3 Sacituzumab Govitecan 治疗三阴性乳腺癌
经预处理的转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者预后较差，细胞毒性药物化疗仍然是该亚型全身治疗的主要选择。 Sacituzumab govitecan 是一种 ADC，由与细胞毒剂 SN-38 连接的抗滋养层细胞表面抗原 2 (Trop-2) 抗体构建而成，SN-38 是拓扑异构酶 I 抑制剂伊立替康的活性代谢物。Trop-2 是一种 高表达的跨膜钙信号传感器，在多种肿瘤中有表达，包括 乳腺癌 (>90%)。已显示 Trop-2 的上调可刺激几种细胞系中的肿瘤生长，回顾性研究已将 Trop-2 膜表达与 乳腺癌中更差的预后联系起来。与 T-DXd 类似，sacituzumab govitecan 携带一种可渗透膜的有效载荷，引发旁观者效应并具有可水解的连接子，允许弹头在肿瘤微环境中释放。
2020 年 4 月，FDA 加速批准 sacituzumab govitecan 用于已接受 ≥2 种既往转移性疾病治疗的转移性 TNBC 患者，这是基于在 1/2 期研究中观察到的令人鼓舞的 ORR 为 33.3%，该研究招募了之前接受治疗的患者(中位数治疗次数为3) 。随后，在 2021 年 4 月，FDA又批准 sacituzumab govitecan 用于接受≥2 次既往全身治疗（至少游一处转移），基于 确认性 3 期 ASCENT 研究（ClinicalTrials.gov，编码 NCT02574455）。
一线、二线和维持治疗中转移性尿路上皮癌 (mUC) 的标准治疗包括铂类化疗和抗 PD-1/抗 PD-L1 抑制剂。此外，最近有 2 种 ADC 被批准用于 mUC 患者：enfortumab vedotin 和 sacituzumab govitecan。 Enfortumab vedotin 是一种针对 nectin-4 的 ADC，nectin-4 是一种在 mUC 中高度表达的细胞粘附分子，通过蛋白酶可切割的连接子与抗微管剂MMAE结合。与 T-DXd 和 sacituzumab govitecan 类似，临床前观察表明 enfortumab vedotin 可能能够引发旁观者杀死抗原阴性细胞。 2019 年 12 月，FDA 加速批准 enfortumab vedotin 基于在 2 期研究中观察到的令人鼓舞的初步疗效数据。随后，已向 FDA 提交申请，将加速批准转换为常规批准，从而获得了确认性 EV-301研究的积极结果（ClinicalTrials.gov 标识符 NCT03474107）。在 3 期 EV-301 研究基础上，启动了前瞻性 2 期 EV-202 研究（ClinicalTrials.gov，编码 NCT04225117）以研究该偶联物在其他已知表达 nectin-4 的疾病中的活性，包括乳腺、肺、头部和颈部和胃食管癌。
2021 年 4 月，mUC 成为第二个拥有 2 个获批的 ADC 用于治疗实体恶性肿瘤，因为 FDA 加速批准了 sacituzumab govitecan 治疗该疾病。与 乳腺癌 和其他几种肿瘤类型类似，与正常组织相比，mUC 显着过表达 Trop-2，并且表达增加与疾病严重程度相关，使 Trop-2 成为该疾病的有吸引力的靶标。单臂 2 期 TROPHY-U-01 试验（ClinicalTrials.gov，编码 NCT03547973）招募了 113 名未经选择的 Trop-2 患者，这些患者在接受铂类化疗和抗 PD-1/抗 PD-L1 治疗后出现 mUC，在中位随访时间为 9.1 个月时，77% 的患者靶病灶总和减少，中位 PFS 为 5.4 个月。安全性与其他试验中观察到的一致，最常见的≥3 级治疗相关 AE 为中性粒细胞减少症 (35%)、白细胞减少症 (18%)、贫血 (14%) 和腹泻 (10%)。
2021 年 9 月，FDA 加速批准了 tisotumab vedotin，一种组织因子导向的抗体和微管抑制剂偶联物，用于化疗期间或之后进展的复发性或转移性宫颈癌患者。主要疗效结局指标是客观缓解率和缓解持续时间（DOR）。 ORR 为 24%（95% CI：15.9%，33.3%），中位缓解持续时间为 8.3 个月（95% CI：4.2，未达到）。最常见的不良反应是疲劳、恶心、周围神经病变、干眼症状。
表二: FDA批准的ADC药物其临床研究设计的主要，次要研究终点及安全性数据.
3. 中国批准上市的我国自主研发的ADC药物
2021年6月9日，中国国家药监局（NMPA）宣布，通过优先审评审批程序附条件批准荣昌生物注射用维迪西妥单抗（商品名:爱地希）上市，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。
注射用维迪西妥单抗是一种抗体偶联药物，包含人表皮生长因子受体-2（HER2）抗体部分、连接子和细胞毒药物单甲基澳瑞他汀E（MMAE）。
[1] Paolo Tarantino; Roberto Carmagnani Pestana ; Chiara Corti . Antibody–drug conjugates: Smart chemotherapy delivery across tumor histologies. CA CANCER J CLIN 2022;72:165–182.
[2]https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20210609085452194.html
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