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精准医学时代mCRC的全程治疗管理（下篇）

2022年05月24日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

结直肠癌（CRC）是男性第三大常见癌症，女性第二大常见癌症，约20%CRC诊断时即有转移，高达50%局限性疾病最终也会发生转移。过去20年随着有效治疗的问世，转移性CRC（mCRC）预后显著改善。本文总结了精准医学时代下，mCRC治疗的进步。

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mCRC全程治疗中分子靶向治疗的作用

mCRC治疗在不断进展，化疗时代的5-FU、伊立替康、奥沙利铂和这些药物的联合治疗（FOLFIRI和FOLFOX），以及二种联合治疗的序贯治疗，使得中位生存从6-9个月增加到15-18个月。分子靶向药物的加入进一步提高了疗效，外科手术的改进以及肝肺转移瘤局部消融治疗的普及，显著提高了治疗的连续性，进一步提高mCRC生存至24-36个月。此外1/3局限于肝脏转移（有些局限于肺部）的mCRC通过全身和局部治疗能够达到治愈。

个体化癌症治疗的第一步是根据肿瘤分子分层选择不同的治疗方案和治疗顺序。评估RAS和BRAF基因改变以及微卫星状态是mCRC分子特征检测的标准内容，是选择最合适治疗的依据（图3和4），筛查HER2基因扩增也正在成为标准。其他影响一线治疗选择的因素包括患者特征（一般状态、合并症、年龄）和肿瘤特征（肿瘤负荷、转移部位、潜在可切除肝或肺转移、原发肿瘤位置）。

一线治疗是mCRC疗效的关键决定因素，一线化疗选择包括FOLFIRI或FOLFOX，适合的患者FOLFOXIRI三药方案能进一步增加客观缓解率、PFS和OS。由于一线治疗的获益最大，因此为了巩固治疗反应维持疾病控制，同时平衡安全性和耐受性，应采取不同的策略，包括一线治疗的持续时间、使用无化疗间隔和/或实施毒性较小的长期维持治疗。

靶向新生血管可与化疗协同发挥治疗作用。贝伐珠单抗是首个成功用于mCRC治疗的抗血管生成药物，可改善PFS和OS。贝伐珠单抗可只用于一线或二线治疗，一线和二线均应用时应切换化疗。FOLFOX+贝伐珠单抗一线治疗进展后，二线可换用其他二种抗血管生成药物（阿柏西普和雷莫芦单抗）+FOLFIRI。瑞戈非尼是广谱抗血管生成多激酶抑制剂，可用于三线治疗。尚未发现抗血管生成药物疗效预测标志物。

EGFR单抗只能用于选择性的mCRC治疗，但选择是根据阴性预测标志物（RAS或BRAF激活突变），而非阳性预测标志物。西妥昔单抗或帕尼单抗+标准化疗作为RAS/BRAF WT肿瘤的一线或二线治疗（化疗+贝伐珠单抗一线治疗进展），原发肿瘤位于左半结肠或直肠时，抗EGFR单抗+化疗治疗的肿瘤缓解率、PFS和OS更优，右半结肠的mCRC对EGFR抑制的敏感性降低。肿瘤高表达双调素和表调节素（多见于分化良好上皮）时抗EGFR单抗治疗似乎更有效。EMT特征，包括TGFα过表达、AXL和EPHA2信号增强以及TGFβ信号增强，与抗EGFR治疗耐药相关。

CMS分型预测化疗联合抗血管生成药物或抗EGFR药物治疗疗效的作用存在争议。目前普遍认可的假设是，伊立替康+西妥昔单抗对所有CMS亚型均有协同作用，奥沙利铂可能仅在缺乏成纤维细胞的肿瘤微环境（CMS2和CMS3）中与西妥昔单抗有协同作用，在富含成纤维细胞的肿瘤微环境（CMS1和CMS4）中拮抗西妥昔单抗的作用。

化疗+抗EGFR单抗对左半RAS/BRAF WT mCRC非常有效，约2/3患者明显缓解，中位PFS达11个月，但所有患者最终都会发生疾病进展，约1/3是源于RAS突变，较少源于BRAF突变和胞外域EGFR突变导致的EGFR抑制逃逸。抗EGFR治疗可消除RAS/BRAF WT敏感克隆，使得RAS获得性突变耐药克隆成为主要癌细胞群，因此二线治疗时通常会更换化疗并增加抗血管生成药物。越来越多研究表明，抗EGFR再治疗可能在RAS/BRAF WT mCRC的全程治疗中发挥作用。二线无EGFR抑制剂治疗期间，获得性耐药RAS突变克隆逐渐衰退（半衰期约4个月），RAS/BRAF WT克隆增殖，恢复对抗EGFR治疗的敏感性。抗EGFR再治疗适用于一线或二线化疗+抗EGFR治疗疾病有明显缓解，二线或三线不含EGFR抑制剂治疗进展后的三线或四线治疗，同时需要血浆ctDNA为RAS/BRAF WT mCRC。

更加个体化的治疗是BRAF突变的靶向治疗。BRAFV600E突变mCRC预后最差，化疗疗效一般，中位生存仅12个月。BRAF抑制后EGFR信号上调，BRAF突变细胞逃逸，癌细胞仍能生存。这一发现改善了这类肿瘤的治疗，由于抗BRAF单药治疗疗效有限，所以选择性BRAF抑制剂encorafenib+西妥昔单抗二线或三线治疗BRAFV600E mCRC，客观缓解率、PFS和OS改善。仍有争议的是，encorafenib+西妥昔单抗+化疗可否作为一线治疗，有研究正在进行评估。

小部分RAS/BRAF WT mCRC存在HER2基因扩增，临床前研究显示，曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗HER2扩增化疗难治mCRC很具前景。其他有前景的治疗包括曲妥珠单抗+帕妥珠单抗和DS-8201。此外曲妥珠单抗+图卡替尼也显示出抗肿瘤活性，目前正在进行临床研究。

KRAS突变是mCRC最常见的致癌突变，发生率超过40%，最近才认为KRAS突变可供靶向治疗。第一代以法尼基转移酶抑制剂为代表的KRAS抑制剂失败。KRAS G12C发生在约3%-4%mCRC中，其选择性、不可逆抑制剂sotorasib和adagrasib最近获FDA批准治疗KRAS G12C突变晚期肺癌，目前正在mCRC中进行研究。对化疗难治KRAS G12C mCRC显示出治疗活性，临床前研究还显示这些抑制剂与抗EGFR单抗联合能克服单药治疗时EGFR信号激活所致癌细胞逃逸，大型3期研究正在进行中。总体而言，靶向常见RAS激活突变治疗mCRC的需求远未满足。

NTRK融合在mCRC中非常罕见。最近二种抑制剂（恩曲替尼和拉罗替尼）获FDA和EMA批准治疗NTRK融合肿瘤，NTRK融合化疗难治mCRC同样适用。

根据肿瘤基因改变选择分子治疗是目前大力发展的方向，但目前mCRCs二线治疗进展后的方案主要还是瑞戈非尼和TAS102，只能适度提高生存。因此精准医疗可在瑞戈非尼和TAS102之前提供更有效的治疗。

mCRC全程治疗中纳入免疫治疗

MSI-H/dMMR是首个预测mCRC免疫治疗疗效的标志物，虽然只有5%mCRC为MSI-H/dMMR，但ICIs是mCRC精确治疗的一次革命。二种抗PD-1单抗帕博利珠单抗和纳武利尤单抗以及纳武利尤单抗+抗CTLA-4的伊匹木单抗已获批治疗MSI-H/dMMR mCRC。纳武利尤单抗+伊匹木单抗似乎较纳武利尤单抗单药治疗能增加客观缓解率、疾病控制率和生存率。帕博利珠单抗一线治疗的PFS是标准治疗的2倍，达到16.5个月，是迄今mCRC一线治疗最长中位PFS，而且多数帕博利珠单抗治疗患者均可获得长期显著客观缓解（84%持续≥2年）。

根据CMS分型，MSI-H/dMMR mCRC属于免疫激活CMS1亚型。MSS/pMMR肿瘤只有少量新抗原，微环境中免疫浸润较少，MHC分子表达差，因此免疫治疗对占mCRC 95%的微卫星稳定型（MSS）/pMMR肿瘤无效。这些mCRC可分为CMS2和CMS3亚型（免疫沙漠）或CMS4亚型（炎性肿瘤微环境，TGFβ信号增强，血管生成增加，EMT）。

目前mCRC治疗的主要挑战就是通过新方法使上述免疫沙漠或炎性肿瘤产生免疫活性，达到适合免疫治疗的目标。研究表明，细胞毒性药物、抗血管生成药物、分子靶向治疗和放射治疗均可激活癌细胞的免疫原性细胞死亡（ICD），ICD可释放大量肿瘤抗原和炎症细胞因子，增加肿瘤微环境中的免疫浸润。此外，ICD还可能促进抗原递呈细胞（巨噬细胞和树突状细胞）活化和成熟，最终产生靶向肿瘤抗原的特异性免疫反应。上述结果支持以下假设，即ICIs与抗癌治疗联合能克服MSS/pMMR mCRC免疫治疗原发耐药。相关临床研究正在进行中。

mCRC精准医疗的未来发展

目前mCRC治疗所依据的分子分层并不能完全反映疾病基因型和表型的复杂性与异质性。实施更有效的个体化治疗，需要掌握更多信息。因此只有将肿瘤基因改变、肿瘤和微环境基因与蛋白表达、宿主免疫力以及上述情况的动态变化全部纳入mCRC的临床管理，才能真正实现精准医学下的全程管理。

参考文献

Ciardiello F, Ciardiello D, Martini G, Napolitano S, Tabernero J, Cervantes A. Clinical management of metastatic colorectal cancer in the era of precision medicine. CA Cancer J Clin. 2022;10.3322/caac.21728. doi:10.3322/caac.21728

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Bree