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肺癌精准治疗新发现：肿瘤细胞PD-L1表达影响EGFR靶向治疗效果

06月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者，三代EGFR靶向治疗已成为标准治疗方案。但临床中常遇"同药不同效"的困惑：为何部分患者短短数月就耐药，另一些人却能长期获益？上海胸科医院团队2025年3月发表于《Cancer Sci》的最新研究揭示：检测不同组织来源标本PD-L1表达，可能是破解这一难题的关键密码。

研究背景

肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，其中85%为非小细胞肺癌（NSCLC）。亚洲NSCLC患者EGFR突变率高达50%，靶向治疗的出现使晚期患者中位生存期从10个月跃升至3年。然而，在临床实践中常会发现，即使同为EGFR敏感突变，接受同一种EGFR-TKI治疗的患者PFS仍可相差巨大。

既往研究多聚焦PD-L1作为免疫治疗标志物的价值，却忽视了其在靶向治疗中的复杂角色。更关键的是，PD-L1表达具有显著的时空异质性——同一患者原发灶与转移灶的PD-L1水平可能截然不同。本研究首次系统探讨这种空间差异对第三代EGFR-TKI疗效的预测价值。

研究方法

研究纳入2019-2023年间在上海胸科医院接受三代EGFR-TKI一线治疗的182例晚期EGFR突变NSCLC患者。通过组织活检获取原发灶和转移淋巴结样本，采用22C3抗体进行PD-L1检测，将肿瘤细胞阳性比例（TPS）划分为：<1%、1-49%、≥50%三组。

采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Cox回归模型分析预后影响因素。特别关注原发灶与转移灶PD-L1表达的差异性及其对疗效的独立影响。

研究结果

1、全队列患者基线特征
共纳入182例接受第三代EGFR-TKI单药治疗作为一线治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者，中位随访时间为25.1（95％ CI 24.33–36.43）个月。所有入组患者均为腺癌，中位年龄为61岁，女性占53.8％（98/182），非吸烟者占72.5％（132/182）。97.8％（178/182）为IV期，1.6％（3/182）为IIIB期，而0.5％（1/182）为IIIC期。在基线时，有63例患者（34.6％）合并脑转移，130例患者（71.4％）合并骨转移，23例患者（12.6％）合并肝转移。在最初的组织病理学诊断后，所有患者均接受了基因检测。其中，有94例患者（51.6％）携带EGFR 19DEL突变，而其余的88例患者（48.4％）携带EGFR 21L858R突变。此外，对诊断时肿瘤组织的PD-L1免疫组化分析表明，101例患者（55.5％）TPS<1％，60例患者（33％）TPS 1％–49％，21例患者（11.5％）TPS≥50%。根据病理活检组织来源，本研究将入组患者分为两个队列，分别为肺癌原发灶队列（n=112）和转移淋巴结队列（n=70）。表1列出了所有入组患者的基线特征。

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表1. 入组患者基线人口学、临床病理特征

2、原发灶PD-L1高表达显著缩短生存期
在112例接受原发灶活检的患者中，PD-L1表达水平表现出明显的预后分层效应：TPS≥50%组的中位PFS仅为10.17个月（95% CI 8.83-NR），显著低于TPS<1%组的21.93个月（95% CI 17.17-28.43）和TPS 1-49%组的18.57个月（95% CI 12.73-24.67）。在考虑年龄、性别、吸烟史等因素的Cox回归分析中，TPS≥50%是最为显著的独立预后不良因素（HR=3.856, 95% CI 1.803-8.246, p<0.001）（图2）。值得关注的是，TPS≥50%组虽然客观缓解率（ORR）高达81.8%，但PFS最短，提示这类患者可能更容易出现肿瘤的快速进展。

原发灶PD-L1表达与EGFR突变亚型存在显著关联（p=0.040）：在19DEL突变患者中，TPS≥50%的比例为15.0%（9/60）；在21L858R突变患者中，该比例为3.8%（2/88）；这种差异可能与不同突变亚型的肿瘤免疫微环境特征相关。

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图1. 全队列（A）、肺癌原发灶队列（B）和转移淋巴结队列（C）患者分别根据PD-L1表达水平分层对比PFS生存曲线

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图2. PFS单因素Cox回归分析

3、淋巴结PD-L1表达无预测价值
与原发灶PD-L1表达形成鲜明对比的是，转移淋巴结队列中70例患者的PD-L1表达水平与疗效无显著相关性（p=0.973）：TPS≥50%组的中位PFS为15.95个月（95% CI 10.27-NR）；TPS<1%组的中位PFS为17.0个月（95% CI 12.5-21.93）（图1）。这种差异提示，淋巴结的PD-L1表达可能受到肿瘤微环境重构的影响，失去了对药物疗效的预测能力。

进一步分析发现，淋巴结PD-L1表达与Treg细胞浸润呈正相关，而原发灶中并未观察到这种关联。这提示淋巴结的PD-L1高表达可能更多地反映局部免疫抑制状态，而非肿瘤本身的生物学特性。

4、基线共突变数据
在182例入组患者中，有126例在靶向治疗前进行了NGS检测。其中，有83.3％（105/126）发现共同突变，TP53突变的发生率最高，为63.5％（80/126），其次是BRCA突变（6.3％），ATM突变（6.3％）和RB1突变（5.6％）。在TP53突变组中，58.75％（n=47）的患者的TPS<1％，30％（n=24）的TPS为1％–49％，而11.25％（n=9）的TPS≥50％。统计分析表明，TP53突变与PD-L1表达之间没有显著相关性（p=0.997）。此外，TP53突变组和野生型组之间的PFS中位数没有显著差异（中位PFS：20.3个月vs. 16.2个月，p=0.238）。

5、治疗前后PD-L1动态变化
在第三代EGFR-TKI一线治疗后进展的129例患者中，有49例换着进行了重复活检和PD-L1检测。活检部位包括：29例肺组织，13例转移性淋巴结，5例胸膜和腹水以及2例转移性肝组织。在这49例患者中，有24例在治疗前后，从同一组织器官中获得了PD-L1表达数据。24例完成同组织器官二次活检的患者中，7例出现PD-L1上调（增幅≥20%），6例出现下调（降幅≥20%）。

研究结论

本研究首次证实：
1、原发灶PD-L1高表达（TPS≥50%）是三代EGFR-TKI疗效的独立负向预测因子，其机制可能涉及EMT诱导、PI3K通路激活等多维度耐药通路。
2、空间异质性显著影响PD-L1的预测价值：仅原发灶表达水平具有临床指导意义，淋巴结检测可能造成误判。

这些发现为优化EGFR突变患者的个体化精准治疗提供了新思路——未来或可结合原发灶PD-L1检测与液体活检，建立更精准的疗效预测模型。

参考文献

Zhang Y, Xu Y, Jin H, et al. Spatial Heterogeneity of PD-L1 Expression as a Biomarker for Third-Generation EGFR-TKI Response in Advanced EGFR-Mutant NSCLC. Cancer Sci. Published online March 18, 2025. doi:10.1111/cas.70060。

审批编号：CN-157798

过期日期：2025-07-10

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-CXY

06月26日

苗军程

金乡县人民医院 | 肿瘤内科

肿瘤细胞PD-L1表达影响EGFR靶向治疗效果