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精准医学时代mCRC的全程治疗管理（上篇）

2022年05月23日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

结直肠癌（CRC）是男性第三大常见癌症，女性第二大常见癌症，约20%CRC诊断时即有转移，高达50%局限性疾病最终也会发生转移。过去20年随着有效治疗的问世，转移性CRC（mCRC）预后显著改善。本文总结了精准医学时代下，mCRC治疗的进步。

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CRC的分子致病途径

CRC是一组异质性疾病，癌前阶段就已存在分子异质性，已明确的CRC分子发病机制有3条途径：染色体不稳定、高度微卫星不稳定性（MSI-H）和CpG岛甲基化（CIMP）。

染色体不稳定指染色体整个区域获得或缺失的异常累积，导致染色体数目改变、染色体扩增和/或杂合性缺失（LOH）。约65%-70%散发CRC存在染色体不稳定。致瘤第一步是看家基因APC沉默、突变或LOH。APC功能丧失导致控制肠干细胞增殖、分化和更新的WNT信号结构性激活，使得正常上皮向早期腺瘤转化。从腺瘤向癌转变的过程中基因改变不断积累，包括KRAS、TP53和LOH 18q，后期经常发生磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）和转化生长因子β（TGFβ）途径异常。

约15%-20%CRC表现为DNA错配修复系统缺陷（dMMR），导致基因突变异常积累。dMMR机制（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2蛋白）的完整性对于识别、纠正和防止DNA复制过程中的错误必不可少。dMMR功能异常导致出现新的微卫星片段和新抗原，产生MSI-H表型。dMMR基因胚系突变是遗传性非息肉病性CRC或Lynch综合征的特征，导致胃肠道恶性肿瘤（包括CRC）风险增加。

锯齿状瘤变是CRC致病的第三方式。锯齿状瘤变CRCs的表观基因组不稳定与CpG岛甲基化异常相关，异常过度甲基化抑制基因启动子区导致基因沉默，利于肿瘤发生（CIMP型）。非遗传性散发MSI-H肿瘤也可能是MLH1沉默的结果，与BRAFV600E突变密切相关。其他肿瘤抑制基因的表观沉默，如MGMT、p16INK4和IGFBP7，也在CIMP CRCs发展中发挥作用。MSI-H肿瘤的一个亚型也可表现为锯齿状瘤变特征。

mCRC的突变

目前靶向表皮生长因子受体（EGFR）家族及其胞内信号通路仍然是mCRC靶向分子治疗的基石（图1）。EGFR属于具有酪氨酸激酶活性的细胞膜生长因子受体家族。已发现多种能激活EGFR信号的特异性配体，包括表皮生长因子（EGF）、转化生长因子α（TGFα）、双调素和表调节素。配体结合到EGFR胞外区后诱导受体三维构象变化，触发EGFR胞内区特定酪氨酸残基磷酸化，激活复杂的胞内信号级联，包括RAS-RAF-MEK-MAPK和PTEN-I3K-AKT-mTOR通路，这些通路参与调节癌细胞增殖、生存、侵袭性、转移扩散和肿瘤血管生成。

图1 mCRC中的EGFR和HER2途径

RAS家族包含3个基因，编码4种蛋白。生理条件下，RAS在活性GTP结合状态和非活性GDP结合状态间不断变化，GEF刺激非活性GDP结合状态向活性GTP结合状态转变，逆向转变由GAPs介导。GTP结合状态下的RAS结构性激活突变诱导免疫逃逸、影响肿瘤微环境，进而促进肿瘤发生。KRAS激活突变是抗EGFR治疗的阴性预测标志物，KRAS外显子2突变导致MAPK信号结构性激活，使肿瘤细胞可以避开西妥昔单抗或帕尼单抗对EGFR的上游阻断。其他KRAS和NRAS突变也对抗EGFR治疗耐药。超过40%mCRC携带KRAS突变，最常见的是外显子2密码子12（占KRAS突变80%）和13，外显子3（密码子59和61）和4（密码子117和146）突变不常见。5%-10%mCRC携带NRAS突变，主要发生在外显子3（密码子61）和2（密码子12和13）。RAS突变通常与预后不良和较差的抗肿瘤治疗反应相关，不同RAS突变对疾病病程有不同影响，3%-4%mCRC携带KRAS密码子G12C突变，表现为更强的侵袭性和更差预后。

10%-15%mCRC存在BRAF突变，最常见的是V600E突变，导致MAPK信号通路结构性激活，表现为高度侵袭性和抗EGFR单抗耐药，生存很差。 BRAFV600E mCRC可表现为CIMP型，10%-20%表现为MSI-H型。BRAFV600E突变mCRC患者通常年龄较大、女性多见、以右半结肠癌、腹膜和肝转移以及粘液性或低分化组织学为主。根据基因表达谱的不同，鉴定了二种BRAFV600E突变亚型：BM1和BM2。BM1发生于1/3病例，特点是KRAS和AKT途径激活和明显的免疫浸润、血管生成增加、TGFβ异常和上皮-间充质转化（EMT）。BM2占2/3，表现为多个代谢途径激活，高CDK1和低cyclinD1水平。BM1亚型患者生存趋向差于BM2亚型。非V600E BRAF突变mCRC罕见，约2%，与BRAFV600E突变或BRAF野生型（WT）mCRC相比，总生存（OS）更长。

FDA和EMA强制性要求mCRC治疗选择前检测KRAS、NRAS和BRAF突变，因为抗EGFR单抗仅限用于RAS WT肿瘤治疗，EGFR抑制仅在EGFR驱动的胞内信号机制正常时才有效。上述基因可采用实时PCR或NGS对原发肿瘤或转移灶提取的DNA进行检测，最近研究支持使用液体活检检测mCRC患者血中的循环肿瘤DNA（ctDNA）。肿瘤组织中RAS和BRAF突变的一致性相对优于血，液体活检的优势是可重复评估肿瘤突变的动态变化，从而更好地选择分子靶向药物，而且ctDNA允许全面检测可能出现在不同转移部位的不同突变克隆。

mCRC中HER2基因改变相对罕见，约3%mCRC由于HER2基因扩增导致HER2蛋白过表达，主要发生在RAS/BRAF WT肿瘤。HER2过表达通常会导致抗EGFR治疗原发耐药，但小部分HER2扩增mCRC仍可能获益于EGFR抑制。

其他罕见基因改变还包括ALK、ROS1和NTRK，发生在0.2%-2.4% mCRCs，多见于右半原发CRCs、RAS/BRAF WT肿瘤和MSI-H肿瘤，与生存较差相关，抗EGFR治疗可能原发耐药。

约15%CRCs为MSI-H或dMMR，II期约20%，III期约12%，IV期约5%。约3%MSI-H肿瘤与遗传性Lynch综合征有关，12%由散发获得性MLH1基因启动子过度甲基化所致，见于CIMP型肿瘤。MSI-H/dMMR mCRC有高水平的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），但抑制性免疫检查点分子过表达可能会抑制免疫系统激活，而抗PD-1/PD-L1单抗可解除抑制，激活免疫反应，达到抗肿瘤作用。因此强烈建议mCRC进行微卫星状态评估。

POLE和POLD1是参与DNA合成和修复的酶，突变后也可产生大量新抗原，可能对ICIs有反应。POLE突变罕见，发生于1%-2% pMMR mCRC，年轻患者发病率较高。

CRC共识分子亚型

为了更好的指导预后评估和促进治疗发展，定义了四个共识分子亚型（CMS）。CMS1肿瘤（MSI-H免疫型；14%早期CRCs）高度突变和过度甲基化，BRAFV600E多发，免疫浸润明显。CMS2肿瘤（经典型；37%早期CRCs）是WNT和MYC通路激活的上皮性肿瘤。CMS3肿瘤（代谢型；13%早期CRCs）KRAS突变常见，癌细胞代谢途径异常，基因拷贝数改变较少。CMS4肿瘤（间充质型；23%早期CRCs）的特征是与EMT相关通路激活，如TGFβ信号，此外血管生成增强、基质激活和炎症浸润。CMS分型可部分再现腺瘤向癌症进展的不同途径。

CMS1肿瘤更常见于女性，右半原发肿瘤，未分化，复发后预后较差；CMS2肿瘤多发于左半结肠或直肠，预后较好；CMS4肿瘤更多见于晚期，无复发生存和OS较差。PETACC-8研究显示，55%肿瘤存在肿瘤内CMS异质性，与较差无病生存和OS相关。转移瘤更多为CMS2或CMS4，CMS1或CMS3较少。

（未完待续中......）

参考文献

Ciardiello F, Ciardiello D, Martini G, Napolitano S, Tabernero J, Cervantes A. Clinical management of metastatic colorectal cancer in the era of precision medicine. CA Cancer J Clin. 2022;10.3322/caac.21728. doi:10.3322/caac.21728

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Bree