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Nature重磅：ATF6α激活重塑肝癌代谢与免疫微环境，或成免疫治疗新靶点

02月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，德国癌症研究中心Mathias Heikenwälder、桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所Randal J. Kaufman及慕尼黑工业大学Dirk Haller等团队在Nature上发表了题为“Activated ATF6α is a hepatic tumour driver restricting immunosurveillance”的最新研究成果。该研究证实了激活的ATF6α作为内质网应激诱导的肿瘤驱动因子和代谢主调节因子，在限制肝细胞癌（HCC）的肿瘤免疫监视中发挥关键作用。

研究背景：HCC中的内质网应激与未折叠蛋白反应（UPR）

HCC是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一，也是近年来增长最快的癌症相关死亡原因，且目前可用的治疗手段有限。尽管内质网（ER）应激和未折叠蛋白反应（UPR）在HCC中被认为发挥重要作用，但UPR传感器ATF6α参与其中的机制仍然不清楚。

核心发现：活化ATF6α重塑代谢并促进肝癌进展

1. ATF6α的激活是侵袭性HCC的标志

在人类HCC中，ATF6α的激活与侵袭性肿瘤表型显著相关，具体特征包括患者生存期缩短、肿瘤进展加速以及局部微环境的免疫抑制。

2. 肝细胞特异性ATF6α激活诱导肝损伤并重塑代谢

在小鼠模型中，肝细胞特异性激活ATF6α可诱导进行性肝炎，并伴随内质网应激、免疫抑制和肝细胞异常增殖。同时，活化的ATF6α上调了糖酵解，并通过结合基因调控元件直接抑制了关键糖异生酶FBP1。实验证明，恢复FBP1的表达可以有效限制ATF6α激活相关的病理改变。

3. 长期激活驱动肝癌发生及免疫检查点阻断（ICB）敏感性

肝细胞中长期的ATF6α激活会直接触发肝癌的发生、肿瘤内T细胞浸润以及因营养缺乏而导致的免疫细胞耗竭。通过生殖系敲除、肝细胞特异性敲除或治疗性反义寡核苷酸（ASOs）来靶向敲减Atf6基因，可在临床前肝癌模型中显著减轻HCC的负担。

此外，ICB疗法能够恢复这一模型中的免疫监视并减少HCC。与此一致的是，在接受免疫治疗并达到完全缓解的HCC患者队列中，其ATF6α的激活水平明显高于疗效较弱的患者群体。

研究结论

长期的ATF6α激活会驱动内质网应激，并导致肝癌中产生依赖糖酵解途径的免疫抑制，进而使肿瘤对ICB治疗更为敏感。该研究结果表明，持续激活的ATF6α不仅是一种肿瘤驱动因素，还可作为ICB疗效的潜在预测分层标志物和HCC的治疗靶点。

参考文献

Li X, Lebeaupin C, Kadianaki A, et al. Activated ATF6α is a hepatic tumour driver restricting immunosurveillance. Nature. Published online February 4, 2026. doi:10.1038/s41586-025-10036-8.

责任编辑：肿瘤资讯-古木
排版编辑：肿瘤资讯-古木

02月24日

杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

持续激活的ATF6α不仅是一种肿瘤驱动因素，还可作为ICB疗效的潜在预测分层标志物和HCC的治疗靶点。