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刘华教授：精挑细选，EGFR突变非小细胞肺癌患者该如何制定个体化治疗决策？

2022年05月15日

来源：肿瘤资讯

随着靶向治疗药物研究的不断进步，以吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼等为代表的EGFR-TKI成为EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的标准治疗方案。面对众多药物选择，如何进行精准个体化决策？【肿瘤资讯】特别邀请到南通大学附属医院的刘华教授，就非小细胞肺癌患者存在个体差异时的治疗决策进行分享。

刘华

教授

南通大学附属医院呼吸与危重科副主任、主任医师、副教授，医学博士、硕士研究生导师
教育部学位论文评审专家委员会委员
江苏省医学会呼吸病学分会委员、哮喘学组学术秘书、江苏省医师协会呼吸医师分会委员、江苏省医师协会变态反应医师分会委员
国家自然科学基金一审专家、AME学术沙龙委员
中国医协会呼吸康复专委会、慢阻肺分会常务理事、介入微创分会常务委员
江苏省呼吸康复专委会常务委员
江苏省第一批“卫生拔尖人才”
江苏省”333”及南通市“226”高层次人才工程培养对象
JTD、ATM杂志section editor
担任Thorax、JTD、CJCR、Renal Failure、GS、TLCR、QIMS等SCI杂志审稿专家
《临床与病理杂志》中青年编委/审稿专家
美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）访问学者
发表SCI论文10余篇，出版专著一部。

ARCHER 1050研究中国人群数据惊艳，PFS与OS双重获益实力彰显

刘华教授：ARCHER 1050是一项开放标签Ⅲ期随机对照临床研究，入组患者为初诊晚期EGFR敏感突变非小细胞肺癌患者，并按1∶1比例随机分配接受达可替尼（45mg/d）或吉非替尼（250 mg/d）治疗。分层因素包括种族、EGFR突变类型（19外显子缺失突变/21外显子L858R点突变），主要研究终点为无进展生存（PFS）。在2013年5月9日至2015年3月20日期间，研究共入组452例患者，其中346例亚洲人群，分别有170例、176例患者接受了达可替尼、吉非替尼治疗。中国患者有231例（占总人群的51.1%），分别有114例、117例患者接受了达可替尼、吉非替尼治疗。两组间亚洲人群的基线特征均衡可比。

在ARCHER 1050研究中，中国人群中由独立评审委员会（IRC）评估的达可替尼组和吉非替尼组的中位PFS分别为16个月和9.2个月（HR=0.507，P＜0.0001）。类似的，由研究者评估的两组的中位PFS分别为18.4个月和11.1个月（HR=0.539，P＜0.0001），这是既往一代TKI所无法比拟的PFS数据。而在中位总生存（OS）数据上，达可替尼组和吉非替尼组的中位OS分别为34.1个月和27.0个月（HR=0.775，95%CI：0.614–0.978）。既往，一代TKI可以为EGFR敏感突变非小细胞肺癌患者带来明显的PFS获益，但在OS上却未带来明显获益，而达可替尼则是首个获得临床意义OS改善的EGFR-TKI。

在突变类型上，EGFR突变中常见的是19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变，而在临床实践中，后者的临床疗效较前者的差。但在ARCHER 1050研究全体人群分析中，达可替尼在21外显子L858R突变患者中OS较一代TKI延长了9.3个月（32.5个月 vs 23.2个月，P =0.0102）。换言之，达可替尼不仅可以为19外显子缺失突变患者带来明显获益，而且对临床上更为棘手的21外显子L858R突变患者也带来了明显获益。

对于ARCHER 1050研究中不包含脑转移患者经常被质疑，但实际上在吉非替尼对照组中出现脑转移者为18例，而达可替尼组仅有6例，有统计学意义（P =0.0156）。由此可以推测，达可替尼在脑脊液中的浓度不低，且对脑转移患者的疗效较好。

安全性是一代、二代和三代TKI均需考虑的问题，因为EGFR-TKI信号通路遍布人体，覆盖人体表面及内脏器官，但不同TKI毒性谱有所差异。例如，一代TKI可能出现间质性肺炎改变，肝毒性概率较大；而二代TKI相较一代TKI对皮肤黏膜毒性稍大一些，而对内脏器官的毒性作用较小一些；三代TKI则对心肌损害的可能性大些。达可替尼作为二代TKI，其对肝肾功能及肺间质的改变相较一代TKI均安全很多。

总体而言，与吉非替尼相比，一线达可替尼治疗可显著改善中国EGFR敏感突变非小细胞肺癌患者的PFS和OS，并且安全性与已知安全性数据一致。鉴于达可替尼已经作为NCCN指南和CSCO指南中的治疗推荐，医生可根据患者实际情况进行个体化选择。

基于指南推荐制定精准个体化治疗方案

刘华教授：许多循证医学证据表明，一线治疗选择往往决定了患者的生活质量与总生存期。尽管临床诊疗指南给与了各种推荐，但并非每个患者都千篇一律，在治疗决策时需依据患者的个体情况在指南推荐的基础上进行个性化的选择。

首先，需考虑患者的肿瘤负荷。例如，一个局部晚期肺癌患者伴有胸腔积液，但没有肝、肾上腺及颅内转移，则其肿瘤负荷相对较低；而同一患者伴随相关位点突变，出现胸腔积液并伴有肝、肾上腺及颅内转移，则其肿瘤负荷相对较高。由于胸腹腔转移和颅内转移多与VEGFR信号通路密切相关，此时可以选择药物进行联合治疗。

其次，需考虑转移的特点，如寡转移还是多发转移。例如，颅内转移为寡转移且没有症状，指南推荐可以不做处理，但对于肿瘤负荷较高的多发转移，是否可以尝试立体定向放疗等局部治疗手段，或可进一步进行探索。

整体而言，尽管指南推荐了诸多的治疗原则，但在临床实践中医生可依据患者实际情况进行个体化选择。

EGFR突变合并PD-L1高表达人群的最佳治疗模式探索

刘华教授：对于EGFR突变患者的治疗选择需依据指南的推荐，其基本治疗原则为“有靶打靶，无靶免化”，即有靶点突变的患者有条件时可以选择针对靶点的治疗药物。例如，对于21外显子L858R突变的患者指南一线推荐达可替尼进行治疗。PD-L1高表达其实是EGFR突变患者的一个负向因子表达，PD-L1表达大于50%时，患者会出现TKI耐药，其PFS1时间较短，这是临床上较为常见的现象。有综述分析，对于PD-L1高表达伴有21外显子L858R突变患者，应用TKI的疗效确实不好，反而应用免疫治疗疗效相对理想。但这仅是一篇综述，并不能代表循证医学证据，不过这也提示对于PD-L1高表达患者在临床治疗时需进行个体化选择用药。在众人所熟知的IMpower150研究中，入组患者不排除EGFR突变患者，其在耐药后使用免疫、双药化疗和抗血管生成药物后取得了阳性结果，但由于中国人群入组并不是很多，对于东亚人群而言不一定具有强代表性，相信随着大样本研究的开展，针对EGFR突变耐药后的免疫治疗将会有更多的循证支持。

对于EGFR单点突变患者在一线治疗选择时，不仅要考虑合并PD-L1高表达的问题，还要考虑伴随突变的问题，例如伴随Rb1基因缺失时患者有可能从非细胞肺癌向小细胞肺癌转化。又如常见的tp53突变，其应用一代TKI时疗效相对差些，即便是Del 19突变，也可能要考虑应用二代TKI，甚至是三代TKI。ARCHER 1050研究数据提示，脑转移患者可以考虑使用达可替尼。

责任编辑：Moon
排版编辑：tay