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2022 EHA口头报告│首个针对外周T细胞淋巴瘤的JAK1高选择性抑制剂戈利昔替尼，单药客观缓解率达42.9%

2022年05月13日

来源：肿瘤资讯

2022年6月9日至12日，一年一度的欧洲血液学协会年会（EHA）即将在奥地利维也纳以线上线下结合的形式召开。作为国际血液领域最重要的学术盛会之一，EHA所公布的各大研究成果是血液学研究创新的风向标。

在此次会议中，一项关于戈利昔替尼 (Golidocitinib, DZD4205) 治疗难治或复发性外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）的国际多中心I/II期临床研究成果入选口头报告。戈利昔替尼是由迪哲医药研发的全球首个针对PTCL开展临床试验的JAK1高选择性抑制剂，由于r/r PTCL预后差，目前5年生存率低于30%，因此其研发与求证之路意义重大，而从阶段性成果来看，戈利昔替尼有望带来治疗新突破。

近日，本报特邀该项研究中国区牵头单位北京大学肿瘤医院的朱军与宋玉琴两位教授，为我们解读该项研究的亮眼数据，及其在PTCL领域的重要前景。

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研究速览

一项JAK1高选择性抑制剂戈利昔替尼用于r/r PTCL的Ⅰ/Ⅱ期临床研究

目前针对r/r PTCL的治疗，临床缺乏有效的治疗手段。凭借着强大的转化科学研究实力，迪哲医药最早注意到JAK/STAT通路可能介导PTCL的发生发展，是治疗PTCL的高潜力干预靶点，并在体外和体内多种研究模型中验证了戈利昔替尼抗肿瘤活性。在此背景下，探索戈利昔替尼用于r/r PTCL的国际多中心、Ⅰ/Ⅱ期临床研究正式启动。

该研究分为两部分，即剂量递增的A阶段和剂量扩展的B阶段。其中A阶段纳入r/r PTCL患者，并予其不同剂量的戈利昔替尼（150 mg或250 mg，QD），以确定II期临床试验的推荐剂量（RP2D），同时研究者还需依据CTCAE和Lugano标准分别对药物的安全性和有效性进行评价。B阶段是一项单臂的关键研究，r/r PTCL患者将应用RP2D的戈利昔替尼治疗，直到疾病进展或发生不可耐受的毒性。

截至2021年5月31日，A阶段共有51例患者接受了150 mg（n=35）或250 mg（n=16）戈利昔替尼的治疗。患者的基线特征为：中位年龄（范围）：61.0岁（29～79岁）；中位既往系统治疗线数（范围）：2线（1-8线）。其中，10例患者接受过造血干细胞移植（19.6%），15例患者在基线时骨髓受累（29.4%）。组织学亚型包括PTCL-NOS（41.2%）、AITL（39.2%）、ALCL ALK-（7.8%）、NKTCL（7.8%）和MEITL（3.9%）。

结果显示，疗效方面，49例患者完成了至少一次的治疗后接受Lugano评估，其中21例患者肿瘤缓解（ORR，42.9%），包括11例完全缓解（CR，22.4%）和10例部分缓解（PR，20.4%）。在多种常见PTCL亚型的患者中均有应答，包括AITL（13/20）、PTCL-NOS（5/19）、ALCL ALK-（2/4）和NKTCL（1/4）。在数据截止时，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，最长的DoR>14个月。在安全性方面，30例患者（58.8%）发生了≥3级的治疗相关不良事件（TEAE），根据研究者的评估，其中20例患者（39.2%）发生了可能与药物相关的≥3级TEAE。最常见的（≥10%）≥3级TEAE为中性粒细胞减少（29.4%）、血小板减少（15.7%）和肺炎（11.8%）。大多数TEAE是可逆的，或通过剂量调整可控。

总的来说，戈利昔替尼在r/r PTCL患者中显示出了良好的安全性与抗肿瘤活性，是有望进一步满足这一领域治疗需求的潜力选择。

宋玉琴教授

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤专家委员会秘书长

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会主任委员

中国人体健康促进会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会副主任委员

国家卫健委能力建设和继续教育中心—淋巴瘤专科建设项目专家组顾问及秘书长

专家点评

宋玉琴教授：较r/r PTCL目前治疗手段而言，戈利昔替尼展现出显著疗效和可靠安全性

目前PTCL的一线治疗方案仍以蒽环类药物为基础的CHOP 或CHOP样化疗方案为主，但一线治疗后缓解的患者仍存在极高复发风险。一线治疗缓解后复发或治疗后未缓解的复发难治性病例预后极差。传统的化疗挽救治疗r/r PTCL疗效明显不佳，中位总生存期仅有数个月，挽救化疗有效的患者可考虑行造血干细胞移植，但移植后复发及治疗相关死亡风险较高。近些年，针对r/r PTCL的靶向药物和免疫治疗等新手段也不断涌现，如组蛋白去乙酰化酶抑制剂罗米地辛与西达本胺、PI3K抑制剂、叶酸代谢抑制剂普拉曲沙、靶向趋化因子受体４单克隆抗体（CCR4）、维布妥昔单抗等。但这些疗法的客观缓解率仍然有不甚满意之处，或仅在某些PTCL亚型中疗效较好，或发现可能有远期不确定的药物毒性影响患者生存。因此，对于r/r PTCL患者而言，开发新的、更为有效的治疗方法仍然有很大需求空间。

戈利昔替尼将在本次2022 EHA展示最新数据，单药客观缓解率达到42.9%，且其中一半以上患者达到了完全缓解，最长DoR超14个月，疗效令人鼓舞。在安全性方面，虽然有39.2%患者发生了可能与药物相关的≥3级TEAE，但大多数TEAE可恢复或通过剂量调整临床可控。相较于既往治疗方案的数据来看，戈利昔替尼在r/r PTCL中的初步结果令人欣喜。作为一款我国自主研发的、PTCL领域首款JAK1高选择性抑制剂，戈利昔替尼呈现出了极具潜力的未来前景。作为该项研究的研究者之一，非常期待相关研究传来更多好消息，能够为临床提供相对更优的新方案。

朱军教授

北京大学肿瘤医院党委书记

大内科主任、淋巴瘤科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会常务理事

中国临床肿瘤学会监事会副监事长

北京市希思科临床肿瘤研究基金会副理事长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会主任委员

北京抗癌协会副理事长

北京癌症康复会会长

中华医学会中华肿瘤分会副主任委员

国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员血液肿瘤组组长

专家点评

朱军教授：FDA快速通道认定，戈利昔替尼有望破局r/r PTCL治疗窘境

PTCL是起源于胸腺后成熟T细胞或NK细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占NHL的7%~10%，具有异质性强、亚型多、易复发和预后差等特点。从流行病学调查数据来看，我国和亚洲地区的PTCL发病率要明显高于欧美国家。目前，大多数PTCL亚型缺乏达成共识的标准治疗方案，除系统ALCL患者应用维布妥昔单抗联合化疗效果显著外，PTCL的其他亚型均预后较差；另一方面，初治失败后的r/r PTCL预后更差，其5年生存期甚至低于30%。因此，临床上亟需开发针对r/r PTCL的有效治疗方法。

JAK/STAT信号通路在包括T细胞恶性肿瘤在内的多种血液系统恶性肿瘤的发生发展中具有重要作用，通过抑制该通路来治疗PTCL无疑是一种创新性的尝试。目前临床上确实也已经批准了一些初代非选择性JAK抑制剂，常用来治疗一些骨髓增殖性疾病，但近年来关于这些药物可广泛抑制JAK激酶而引发一些安全性风险日益引发临床关注。戈利昔替尼作为新一代JAK1高选择性抑制剂，其对JAK1的特异选择性相较于其他JAK激酶高200~400倍，属于临床目前亟需开发的新一代JAK抑制剂，有望解决初代药物的安全性风险。

戈利昔替尼已获得美国食品药品监督管理局（FDA）用于治疗r/r PTCL的“快速通道认定 (Fast Track Designation)”。本次入选EHA口头报告的全球多中心I/II期临床研究，其早期结果已在2021年第16届国际恶性淋巴瘤大会（ICML）上入选口头报告，可见学界对戈利昔替尼研究成果的关注与重视程度。

期待戈利昔替尼能够成功突破血液肿瘤领域PTCL的治疗难题，期待后续更多成果公布，为更多血液肿瘤患者早日带来临床治疗福音。

戈利昔替尼治疗r/r PTCL的国际多中心I/II期临床研究，将于北京时间2022年6月12日17:30-18:45在EHA口头报告环节中线上与线下同步展示。

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli