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2015 POST-ASCO肿瘤靶向治疗会议精彩回顾（二）

2015年07月02日

2015年6月25日－28日于上海国际会议中心召开的肿瘤学年会暨第二届中华长城－东方肿瘤高峰论坛会议期间，上海天空乌云密布，细风斜雨不时洗刷长空。但恶劣的天气阻挡不住会议的顺利召开，也丝毫没有减弱内容的精彩程度。

下面继续介绍肿瘤内科分会其它讲者的内容。

来自上海长海医院的王雅杰教授分享了靶向其它通路和多靶点药物的治疗进展。包括肿瘤10大特征与治疗靶点、细胞内的信号通路调节、NNA损伤修复通路、BRCA相关性乳腺癌、TNBC－pCR与卡铂、肠癌发生与MMR、MSI与结直肠癌、晚期dMMR－CRC与抗PD1治疗、Pembrolizumab治疗晚期胃癌／胃食道部腺癌、nivolumab vs ipilimumab治疗晚期黑色素瘤、Nivolumab vs DTX二线治疗晚期／转移性肺鳞癌、曲妥珠单抗＋拉帕替尼治疗HER2扩增的cCRC等。2015年ASCO年会报道的多靶点TKI药物Pazopanib三线治疗GIST，结果显示Pazopanib未明显改善患者PFS。Regorafinib三线治疗软组织肉瘤Ⅱ期研究，收治55例患者，随机入组RE组或安慰剂组，mPFS4.0月vs1.9月，p值＝0.017。RE组3/4级高血压发生率为18%。Tivazanib（替沃扎尼）三线治疗软组织肉瘤Ⅱ期研究（单臂），入组56例患者获得mPFS3.4月，mOS9.2月，3/4级高血压发生率为22%。

上海交通大学附属胸科医院陆舜教授对2015ASCO年会NSCLC的临床研究热点进行了总结，从免疫治疗、EGFR/ALK靶点新一代药物、非常见突变靶点新药及联合治疗的尝试等方面进行了阐述。免疫治疗在NSCLC鳞癌的治疗中完胜二线化疗。在非鳞癌患者中，PDL1表达的Cutoff值无法确定！III期临床研究FLAURA在初治患者中比较了三代EGFR-TKIs AZD9291 80mg qd和EGFR-TKI的疗效，结果显示AZD9291治疗EGFR突变型初治晚期NSCLC患者具有令人鼓舞的临床效果和可管理的耐受性。TIGER-X研究探索了Rociletinib(CO-1686)治疗血浆T790M基因阳性NSCLC患者的疗效。对于既往即刻TKI治疗后PD的欧美EGFR突变型NSCLC患者，推荐剂量下的(500mg BID)Rociletinib具有良好的活性和耐受性。中心确认组织T790M+患者的ORR和DCR分别为60%和90% 。目前不成熟的总体中位PFS为8.0个月，在没有CNS转移病史患者中的中位PFS为10.3个月。血浆检测T790M有很好的敏感性和较好的特异性，是组织检测一个可行的替代方法。全球开放单臂II期研究(NP28673)评价Alectinib治疗既往克唑替尼治疗失败的ALK+ NSCLC患者的疗效与安全性，证实其缓解率较好(50%)，缓解持续时间长(11.2个月)，中位PFS达到8.9个月，安全性与耐受性良好。比较阿法替尼与厄洛替尼二线治疗含铂化疗后晚期肺鳞癌患者的全球III期研究LUX-Lung8的总生存结果显示，阿法替尼较厄洛替尼显著降低死亡和疾病进展风险达19%，获益见于所有研究终点和亚组，可以成为鳞癌患者二线TKI治疗的选择。其他肿瘤驱动基因的进展包括ROS1 & BRAF & cMET等。在Cabozantinib治疗晚期RET重排肺癌患者的II期研究中，第一阶段研究已完成：ORR 38%；中位PFS 7个月；中位OS 10个月，第二阶段研究正在进行之中。BRF113928研究为一项多中心、开放标签、II期研究，采用达拉菲尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变晚期 NSCLC。结果显示与达拉非尼单药治疗 BRAF V600E 突变NSCLC相比，D+T 抗肿瘤活性具有临床价值，ORR 更高，D+T：ORR 63%，DCR 88% ，D 单药：ORR 32%，DCR 56%。

中山大学附属第六医院肿瘤内科邓艳红教授分享了于今年ASCO会议上口头报告的由汪建平牵头开展的我国大型临床研究FOWARC研究的内容。于2010.06-2015.02期间共入组了495例T3/4 和/或 N+直肠腺癌患者，随机分为三组，分别给与De Gramont×5＋放疗，mFOLFOX6×5＋放疗，mFOLFOX6×4-6的新辅助治疗方案，主要研究终点为三年无病生存率（DFS），次要研究终点包括病理完全缓解率（pCR）、R0切除率、保肛率等。结果显示mFOLFOX6结合同期放疗的新辅助方案与5-FU单药结合放疗相比，为局部进展期直肠癌患者带来更高的pCR率、更高的降期率及略微增加的毒性。而单用mFOLFOX6的新辅助方案与5-FU单药结合放疗相比，为局部进展期直肠癌患者带来、相似的R0切除率、相似的降期率、更少的手术并发症。指出由于mFOLFOX6加同期放疗的方案可行，并带来更高的pCR率和降期率（ypT0-2N0），mFOLFOX6 加放疗或可取代5-FU加放疗，成为这部分患者的标准新辅助方案。随后邓教授分享了几项重要的壁报讨论内容。一项III期对比S-1和UFT 作为II/III直肠癌辅助化疗 (JFMC35-C1: ACTS-RC)的研究中，共收治958例患者，S1 VS UFT 1年辅助治疗直肠癌，3-DFS 为66.7% vs61.5%，局部复发8%vs 13%。观察PARP-1/2抑制剂veliparib联合卡培他滨和放疗治疗局部晚期结肠癌安全性和耐受性的Ib研究 (LARC)中，共32例患者，75%的患者获得降期，pCR为28%。

北京大学肿瘤医院斯璐教授总结了近年来黑色素瘤和肾癌的靶向治疗进展。BRAF抑制剂：Vemurafenib于 2011年8月FDA批准，Dabrafenib于 2014年1月FDA批准，LGX818于 2015年ASCO会议发布了III期研究结果。三种药物单药疗效相仿：有效率~50%，PFS时间5~6m，有效率较DTIC提高了将近9倍，PFS时间延长了近4倍，主要副反应表现为光敏、肌肉关节疼、发热、皮疹、肝功能损伤。BRAF抑制剂起效快，但容易呈爆发性进展。BRAFi+MEKi双重阻断的治疗方式使PFS延长~3.5m，有效率增加15-20%。mTOR通路研究显示，肢端和粘膜黑色素瘤中mTOR突变率较高，>10%，mTOR基因突变的患者生存期短。体外研究发现AKT抑制剂（AZD5363）和PI3K抑制剂 (LY294002)能抑制突变细胞株的功能。mTOR抑制剂针对mTOR突变患者的晚期黑色素瘤的II期临床研究目前正在招募患者。免疫靶向治疗方面，PD-1单抗初治ORR ~40-45%，复治~30%。 CTLA-4单抗复治~10%。药物起效慢，但一旦起效，维持时间长。免疫靶向治疗的联合III期研究Nivo+Ipi vs Ipi VS Nivo结果显示联合组有效率高于单药组，达57.6% （且全部缩小80%以上），中位PFS时间（全组11.5月）。晚期肾癌治疗策略仍以靶向治疗为主，联合治疗是研究趋势。高达35-65%的局部晚期高危肾癌患者出现复发或转移，Assure研究是首个、最大的、局部晚期肾癌术后给予TKI辅助治疗的研究，从入组到随访历时8年余，每组共641例。但对于DFS和OS，索拉菲尼、舒尼替尼与安慰剂组比较无差别。晚期非透明细胞癌靶向治疗研究方面，ASPEN研究入组108例患者，发现舒尼替尼PFS优于依维莫司，但无统计学差异（P=0.16），分层分析显示mTORi对于预后差和嫌色细胞癌有优势，其余均未优于舒尼替尼。