编译：刘婧（放瘤娃）
单位：宜宾市第二人民医院肿瘤科
来源：肿瘤资讯
1.背景介绍：
自2004年EGFR突变被发现以来，肺癌的管理及预后发生着翻天覆地的变化。研究者们有两大重要发现。其一，即是发现不同的非小细胞肺癌患者，对治疗的反应不同。这一发现，提示我们，在进行临床治疗的过程中，要注意针对患者特定的基因类型去选择相应的分子靶向治疗；其二，在不同的人种中，基因突变的情况也不尽相同，在高加索人种中，只有5%－10%突变，而在不吸烟的亚洲肺腺癌患者中，该种突变高达60％－70%。
EGFR突变的非小细胞肺癌患者，具有对EGFR-TKIs高度的敏感性，不少III期临床试验，将一、二线EGFR-TKIs靶向药与常规化疗进行了比较。显示EGFR突变的非小细胞肺癌患者，对EGFR-TKIs具有良好的反应性，且比常规化疗具有更长的PFS，鉴于此，我们将分子靶向药作为此类病人的一线治疗方案。
尽管，分子靶向药存在着耐药的情况，然而大部分耐药的分子机制已经阐明。其中，最常见的原因，是获得性T790M基因的突变，这一突变在50%左右的处于进展期的非小细胞肺癌患者中能看到。新一代的EGFR-TKIs靶向药，能够在一定程度上克服这种获得性耐药，从而使得比一、二代分子靶向药有效时间更持久。接受一、二代分子靶向药治疗的患者，中位生存时间为2-3年，而第三代分子靶向药还能将生存时间进一步延长。目前，第三代分子靶向药的中位无进展生存期为9.6个月（无颅内等远处转移）。
2.分子诊断：
随着EGFR-TKIs的推广，常规的基因检测手段已成为标准。 IASLC在第22届欧洲呼吸病大会上，强调了对于非小细胞肺癌进行精确组织学分型的重要性，并在指南中提出，要对活检组织进行优化管理，以最大限度的拓展其分子研究的领域。
在分子诊断中， IASLC的推荐是：
（1）EGFR检测推荐应用于所有的非鳞非小细胞肺癌患者，对于部分非吸烟的或腺鳞癌等特殊类型的鳞状细胞癌患者，也可以考虑进行EGFR检测；
（2）EGFR突变的研究，应该得到CAP/CLIA的验证和认可，所有可能涉及的基因，都应该进行检测，以拓宽非小细胞肺癌进行分子靶向治疗的适用范围；
（3）以组织学为基础的分子分析，始终是TKI耐药检测及评估的金标准；
（4）在EGFR-TKIs治疗失败后，以安全的方法，对局部进展的部位，进行重复活检；
（5）现阶段，cfDNA已被欧洲和中国批准，纳入初始的疾病诊断当中；
（6）为了扩大cfDNA的临床适用范围，在未来应该有更多的研究对cfDNA的性能和潜在用途进行分析。
3.可供选择的一线分子靶向药物：
有8项III期随机临床研究均显示，一、二代EGFR-TKIs相比传统化疗更有效。具有EGFR突变的患者，应该适用一、二代EGFR-TKIs分子靶向药物，或参与新的EGFR抑制剂的临床试验，以期获得最好收益。
在一线分子靶向药物的选择中，IASLC的推荐是：
（1）吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼，都可以被用于EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗当中。究竟选择哪一种，主要依据治疗的方法和患者治疗的具体情况；
（2）对于EGFR突变的患者，即使之前使用了化疗进行治疗，也应将治疗转向EGFR-TKIs。
4.EGFR-TKIs耐药：
EGFR-TKIs的获得性耐药，是在EGFR-TKIs治疗中值得关注的问题。根据Jackman的标准，它通常指的是EGFR突变的患者，在使用EGFR-TKIs治疗中，在部分或全部有效后，疾病出现系统性的进展（PD）(RECIST or WHO)，或者疾病稳定(SD)6个月后。这一标准，被广泛应用于许多临床试验的病人筛选标准之中，但是并没有考虑患者在此过程中分子机制的变化。
EGFR-TKIs耐药后，IASLC的推荐：
（1）如果患者的疾病进展不明显，特别是无症状，则继续使用EGFR-TKIs进行治疗；
（2）应该寻找RECIST之外的治疗终点，特别是在患者分层的背景下，对于新的治疗组合及直接定向于特定领域的治疗方式的治疗终点；
（3）第三代EGFR-TKIs针对T790M的突变，可以应用于使用第一、二代分子靶向药后，有T790M突变且疾病进展的患者；
（4）除了T790M之外，其他的致耐药机制也应加紧研究，同时应鼓励患者参与临床试验。以铂类为基础的化疗，可供耐药后使用。
（5）当出现耐药后，想转向第三代EGFR-TKIs，应以影像学疾病进展的情况为依据，而不应该单独检测cfDNA中T790M的情况。这是基于cfDNA中T790M的灵敏度变化范围而决定的。
5.颅内外转移：
在非小细胞肺癌的病人当中，大概25%–30%的病人会出现颅内转移。现在尚不清楚，是否EGFR突变的患者，更容易出现颅内转移。由于血脑屏障的存在，化疗很难对转移灶发挥作用，而通常只能采用姑息放疗的手段来处理。出现颅内转移后，若不治疗，平均中位生存时间为3个月。
颅内外转移的治疗推荐：
（1）由于患者脑转移灶的个数和大小，均有限。SRS相比WBRT的神经系统后遗症更小，是临床常用的一种颅内局部治疗手段，可在合适的条件下采用；
（2）对于转移灶个数相对局限且无症状的脑转移患者，可在治疗初期使用TKI进行治疗，然而，需要注意的是，TKI对颅内病灶的控制不如放疗；
（3）对于颅外转移灶的局部治疗，应该视具体情况具体分析。
6. I – III 期的非小细胞肺癌
在早期肺癌的根治性治疗当中，将EGFR-TKIs加入以根治为目的的化疗或手术中，看上去极具吸引力，然而却仍有尚未解决的难题。对于III期非小细胞肺癌患者来说，将EGFR-TKIs加入未经筛选的以根治性治疗为目的的化疗及放疗当中是有害的。
因此，对于I – III 期的非小细胞肺癌患者，治疗推荐：
目前对于I – III 期的非小细胞肺癌患者，尚无数据支持将EGFR-TKIs纳入患者的现行治疗当中。
7. 总结：
在十年的时间里，分子靶向治疗经历了从理论到临床的转变，正逐步将转移性非小细胞肺癌，变为慢性病，从而进行慢病管理。尽管EGFR阳性的非小细胞肺癌患者的总生存期仅为2-3年，但是研究者们也正在探索更多具有潜力的治疗方法。我们相信，在未来，分子靶向治疗联合免疫治疗及多维生物标志物检测，将会为更多患者的治疗带去希望。
点评：
根据2015年发表于Lung cancer上的一篇文章指出，EGFR突变和ALK重排的非小细胞肺癌患者，更容易出现脑转移。然而2016年的 IASLC 共识谈及这一问题时却并未采纳这一研究，究竟原因为何，值得探究。
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责任编辑：king
参考文献：
1. Daniel S.W. Tan, MBBS, MRCP, Sue S. Yom, MD, PhD, Ming S.
et al.The International Association for the Study of Lung Cancer consensus statement on optimizing management of EGFR mutation positive non-small cell lung cancer: status in 2016.Journal of Thoracic Oncology.
2. Deepa Rangachari , Norihiro Yamaguchi , Paul A. VanderLaan, et al. Brain metastases in patients with EGFR-mutated or ALK-rearranged non-small-cell lung cancers.Lung cancer. 2015, 88(1):108-111.
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