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【汀说-珠联贝和】王立峰教授：PD-L1阴性患者一线应用抗血管生成治疗或可实现最大获益

2022年05月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

贝伐珠单抗上市以来，大大提高了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床获益，为患者提供了更佳治疗选择。同时，抗血管生成联合治疗也一直在探索中，以为临床提供更多更优治疗选择，助力晚期NSCLC生存获益，助力健康中国。【肿瘤资讯】邀请南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心王立峰教授共同探讨免疫治疗时代，抗血管生成治疗在PD-L1表达阴性患者中的地位和作用。

王立峰

医学博士，主任医师，教授，研究生导师

南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心副主任；肺癌亚专业负责人

南京鼓楼医院江北国际医院肿瘤科主任

德国莱比锡圣乔治医院肿瘤中心高级访问学者

美国梅奥医院（MAYO CLINIC）癌症中心临床访问医生

意大利锡耶纳大学医院(AOUS)免疫肿瘤科高级访问学者

美国约翰霍普金斯医院临床访问医生

中国抗癌协会国际医疗交流分会常委

CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

中国生物工程学会肿瘤靶向治疗分会常委

中国肿瘤药物临床研究专委会委员

江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会常委

挑战尚存——PD-L1表达阴性患者接受一线免疫治疗

王立峰教授：在机制方面，免疫治疗与放疗、化疗、靶向治疗完全不同。肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞的活化，从而使肿瘤逃避免疫杀伤。目前，所有免疫治疗药物（包括PD-1、PD-L1抑制剂）与T细胞或肿瘤细胞表面的PD-1/PD-L1结合，使T细胞保持活化状态，继而杀伤肿瘤细胞^[1]。理论上,肿瘤细胞表面的PD-L1表达水平，在免疫治疗中非常关键。KEYNOTE-024研究首次证实,在晚期NSCLC一线治疗中对于PD-L1高表达（≥50%）患者，单药免疫治疗优于传统含铂双药化疗。相对于KEYNOTE-042研究入组PD-L1 1~49%的患者，PD-L1高表达（≥50%）患者获益显著。临床中，如果一线应用免疫单药，会优选PD-L1高表达人群。免疫联合化疗模式亦可使更多患者获益^[2]，对于晚期非鳞NSCLC患者一线采用免疫联合化疗，结果显示，对于PD-L1＜1%患者，免疫联合化疗亚组分析的结果不尽如人意。例如，KEYNOTE-189研究中，帕博利珠单抗联合化疗在PD-L1＜1%人群中并未复制出在高表达人群中的疗效，中位无疾病进展期（PFS）仅为6.2个月，客观有效率（ORR）仅33.1%^[3]。CameL研究中卡瑞利珠单抗联合化疗在PD-L1＜1%人群中的PFS无显著获益（7.2个月），化疗组为6.9个月^[4]。ORIENT-11研究显示，信迪利单抗联合化疗，在PD-L1＜1%人群中PFS亦无显著获益^[5]。

尽管这些亚组分析无法与前瞻性预设的PD-L1＜1%人群亚组分析相提并论，但其数据也有一定的参考意义。因此，由于免疫治疗独特的作用机制，结合大型临床研究的结果分析，对于PD-L1＜1%人群的治疗仍然需要优化。

优势初显——PD-L1表达阴性患者中抗血管生成治疗与免疫治疗的比较

王立峰教授：目前，尚缺乏前瞻性头对头研究比较PD-L1表达阴性患者中两种药物的疗效，探索空间仍然广泛。从作用机制方面看，肿瘤血管的异常化是肿瘤的基本特征之一。以大分子单克隆抗体贝伐珠单抗为例，阻止VEGF配体与受体VEGFR的相互作用。与肿瘤细胞或淋巴细胞是否表达PD-L1无关^[6]。BEYOND研究证实，贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂一线用于治疗晚期非鳞NSCLC的获益显著，中位PFS达到9.2个月。疾病进展较单纯化疗组降低60%，死亡风险降低32%。基于中国人群研究与全球数据一致，因此，贝伐珠单抗顺利在中国获批上市^[7]。由于国内贝伐珠单抗比免疫治疗上市早很多年，因此，在真实世界中的应用具有更多经验。国内一项观察性、单中心、真实世界研究显示，贝伐珠单抗联合培美曲塞和铂类一线治疗晚期非鳞NSCLC患者可显著改善PFS达10.97个月，ORR提升3倍以上。各项研究证实，贝伐珠单抗联合含铂双药化疗，在无论PD-L1表达状态的全人群中可显著延长患者生存，同时提高ORR^[8]。

尽管缺乏直接头对头研究对比抗血管生成治疗联合化疗和免疫治疗联合化疗的疗效，但抗血管生成治疗联合化疗不受PD-L1表达水平的限制，中位PFS达9~11个月，ORR达50%~60%。对于PD-L1＜1%的患者而言，该疗效非常可观。一项meta分析评估了抗血管生成治疗联合化疗对比免疫联合化疗用于PD-L1＜1%人群的疗效，总共纳入了14项Ⅲ期随机对照研究，结果发现，二者并无显著差异^[9]。因此，验证了既往的结论：免疫治疗的疗效依赖于PD-L1表达水平；抗血管生成治疗的疗效与PD-L1表达水平无关。该研究的局限性在于，纳入的均为亚组分析的结果。目前一线免疫联合化疗的研究缺乏单独纳入PD-L1表达阴性患者的研究。因此，该研究并无足够的统计学效能可证明在PD-L1阴性患者中不同治疗方案的生存数据。此外，在不同的临床场景中，检测PD-L1表达的抗体和平台亦可能不同，会影响到PD-L1检测结果的一致性。

综上可知，抗血管生成治疗联合化疗对于PD-L1＜1%人群不失为很好的治疗选择。上述研究采用的是贝伐珠单抗原研药物，尽管目前有很多的生物类似物，但贝伐珠单抗的证据级别最高、上市时间最长、使用经验最为丰富。

全面布局——PD-L1＜1%的患者最佳治疗

王立峰教授：由于NSCLC的异质性，无论是否存在基因突变，均需强调全程管理。对于每一位患者，个体化地选择适当方案和应用时机，让患者以最小的经济代价达到最佳的疗效。肿瘤微环境中存在血管异常化，免疫治疗在肿瘤微环境中会受到异常血管系统的影响。受损的组织灌注能力会营造高度缺氧和酸性的环境，进一步调节多种细胞因子的分泌，从而影响免疫细胞的活性。因此，进一步提高免疫治疗的疗效，可先从肿瘤血管正常化入手，通过抗血管生成药物使肿瘤异常的血管正常化，促进免疫细胞对肿瘤组织的浸润，改善肿瘤局部微环境，最大程度去解除免疫抑制，使得后续的免疫治疗发挥更好的疗效^[10,11]。某些免疫炎性患者对免疫治疗有很好的应答，但对于免疫荒漠型患者，血管环境紊乱导致异常的肿瘤微环境，不利于T细胞的功能发挥和增殖，免疫治疗的效果不理想。肿瘤血管正常化之后，才能向肿瘤局部输送更多T细胞，使其受体更易与免疫检查点抑制剂相结合，发挥疗效^[12~14]。临床前研究也证实，贝伐珠单抗对异常肿瘤血管的 “正常化”可改善化疗传输效率性，二者协同控制肿瘤体积^[15]。

对于PD-L1＜1 %的患者，有两种不同的治疗模式：第一种，是一线贝伐珠单抗联合化疗，进展后，二线采用免疫治疗；另一种，是一线免疫治疗联合化疗，进展后，二线采用贝伐单珠抗联合化疗。目前，贝伐珠单抗的医保政策只允许在一线治疗报销。因此，对于患者的全程管理来说，一线应用抗血管生成联合化疗的模式，性价比相对较高。贝伐珠单抗和化疗可以通过协同作用控制肿瘤的体积，使肿瘤血管正常化，后续应用免疫检查点抑制剂，可更好发挥免疫治疗的最大效用，最大限度实现晚期肺癌患者的长期生存。

责任编辑：Nydia
排版编辑：Crystal

参考文献

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