目前，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗疗效仍待提高。抗血管生成药物安罗替尼的作用机制覆盖多个靶点，且在NSCLC三线治疗中展现出了良好疗效。ALTER-L016研究将安罗替尼前移至二线治疗联合化疗，旨在探讨安罗替尼联合多西他赛治疗一线铂类基础化疗后发生进展的晚期NSCLC的有效性与安全性，以进一步提高晚期NSCLC二线治疗的临床疗效。【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭教授和方勇教授进行专访，解读ALTER-L016研究结果，展望驱动基因阴性NSCLC未来治疗之路。
浙江大学医学院附属邵逸夫医院教授、博士及博士后导师
国家新药审评专家
卫健委合理用药专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国肿瘤营养治疗专家委员会主任委员
CSCO支持和康复专家委员会候任主任委员
浙江省肿瘤靶向治疗技术指导中心主任
浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科科室副主任
浙江省抗癌协会青年理事会秘书长
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）射频消融专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤安全管理委员会委员
中国抗癌协会(CACA)靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤微创治疗专业委员会消融治疗分会常委
中国医药教育协会肿瘤免疫专业委员会常委
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会常委
浙江省数理医学会理事
浙江省数理医学会肿瘤精准诊疗专业委员会副主委
浙江省肿瘤靶向治疗技术指导中心副主任
浙江省医学会肿瘤精准治疗专业委员会副主委
晚期NSCLC二线标准治疗方案疗效有限，安罗替尼联合化疗开启治疗新思路
潘宏铭教授：单药化疗或免疫治疗是目前指南推荐的晚期NSCLC二线标准治疗方案，但治疗效果有限。因此，作为肿瘤医生，我们有责任去探索更有效的治疗方案，以推动中国学者自主开展临床试验，最终造福我国乃至全球的NSCLC患者。
安罗替尼作为一类小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其对血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）所介导的三条肿瘤血管生成信号通路均有全面的抑制作用，同时对干细胞因子受体c-kit也有非常强的抑制活性。安罗替尼的作用机制覆盖多个靶点，其在NSCLC三线治疗中也展现出了良好的疗效，且在国内已经获批了相应适应症。因此我们产生了这样的期待和希望：是否能将安罗替尼前移至二线治疗联合化疗，以提高NSCLC二线治疗的有效性？所以我们开展了ALTER-L016研究，旨在探讨安罗替尼联合多西他赛治疗一线铂类基础化疗后发生进展的晚期NSCLC的有效性与安全性，以进一步提高晚期NSCLC二线治疗的临床疗效。
ALTER-L016研究设计
方勇教授：ALTER-L016是一项安罗替尼联合多西他赛对比多西他赛二线治疗EGFR阴性晚期NSCLC患者的前瞻性临床研究。该研究主要针对一线接受化疗、免疫治疗或抗血管生成治疗联合化疗的患者，二线治疗如何选择用药的问题。关键入组标准为：18~75岁的既往一线接受含铂化疗方案后进展的局部晚期或转移性（ⅢB/ⅢC/Ⅳ期）NSCLC患者，且EGFR、ALK、ROS1基因检测为阴性，ECOG PS 0/1。分层分析：鳞癌和非鳞癌。
符合入组标准的患者按照2:1的比例随机分至试验组和对照组，分别接受安罗替尼联合多西他赛治疗和多西他赛单药治疗。主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性。
截至2021年5月1日，Ⅱ期研究共入组51例患者，其中试验组34例，对照组17例。
安罗替尼联合多西他赛疗效和安全性双优，驱动基因阴性晚期NSCLC迎来二线治疗新选择
方勇教授：ALTER-L016Ⅰ/Ⅱ期研究分两个阶段：在剂量探索阶段，最终确定安罗替尼10 mg+多西他赛60 mg/m2为最佳组合剂量。在研究入组的8例患者中，3例部分缓解（PR），ORR达37.5%，远高于既往二线单药化疗的ORR，另外有5例病情稳定（SD），总体DCR高达100%。该研究结果表明，安罗替尼联合多西他赛二线治疗晚期NSCLC具有良好的疗效和可控的安全性，为后期开展2:1随机、多中心临床研究树立了信心。
在Ⅱ阶段试验中，探索了安罗替尼联合多西他赛对比多西他赛二线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC患者的疗效和安全性数据。结果显示，与多西他赛单药相比，安罗替尼联合多西他赛显著延长了晚期NSCLC的PFS：mPFS 2.7个月vs 6.5个月（HR: 0.30, 95%Cl:0.12-0.74，P=0.004），mOS未达到；与多西他赛单药相比，安罗替尼联合多西他赛改善了晚期NSCLC的ORR（14.3% vs 21.9%）和DCR（57.1% vs 100%）。
在研究阶段，有几个病例较为典型：病例024，鳞癌患者，既往接受过一线紫杉醇+奈达铂化疗（含铂双药化疗）后，使用安罗替尼联合多西他赛治疗，最佳疗效评价为病情稳定（SD），疾病未进展，目前PFS达9.4个月；病例018，腺癌患者，既往用药为一线贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂治疗（含铂双药化疗+抗血管生成药物），使用安罗替尼联合多西他赛治疗后，最佳疗效评价为SD，PFS为6.5个月；病例026，鳞癌患者，既往用药为吉西他滨+顺铂+阿替利珠单抗（含铂双药化疗+免疫单药），使用安罗替尼联合多西他赛治疗后，最佳疗效评价为部分缓解（PR），PFS为7.6个月。由此可见，无论是在一线含铂化疗±抗血管治疗经治，还是含铂化疗+免疫治疗经治的晚期NSCLC患者中，安罗替尼联合多西他赛二线治疗目前都显示出良好的疗效和安全性。
安全性方面，安罗替尼联合多西他赛组的表现整体良好可控。常见的治疗相关不良事件 (TRAEs) 多数为1-2级：中性粒细胞减少（20.6%）、白细胞减少（17.6%）、高血压（17.6%）、口腔粘膜炎 （14.7%）和蛋白尿（14.7%）。3-4级TRAEs较少：中性粒细胞减少、白细胞减少、高血压、蛋白尿、口腔黏膜炎、乏力、体重下降以及咯血。整体上，较多西他赛单药组，其TRAEs未显著增加。
在临床实际应用过程中，对于安罗替尼联合多西他赛二线治疗方案，我有以下几点感受：安全性方面，安罗替尼12 mg剂量下出现3级TRAEs，后期改为10 mg剂量联合治疗，患者耐受良好；有效性方面，总体疗效令人满意，临床联合应用前景令人期待；经济性方面，安罗替尼治疗费用目前远远低于PD-（L）1单抗等免疫治疗方案。临床医生六字用药原则（安全、有效、经济）正好诠释了多西他赛联合安罗替尼二线治疗方案的特点。
ALTER-L016研究结果表明，安罗替尼联合多西他赛相比于多西他赛单药二线治疗晚期NSCLC显示出更优的治疗效果。安罗替尼联合多西他赛为驱动基因阴性晚期NSCLC患者的二线治疗提供了一种覆盖面更广、更优的治疗选择。
潘宏铭教授：总体上，安罗替尼联合多西他赛二线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性均优。ALTER-L016研究结果表明，安罗替尼联合多西他赛为以铂类为基础治疗失败的晚期NSCLC提供了一种更佳的治疗手段。
ALTER-L016研究事后亚组分析结果显示，安罗替尼联合多西他赛在既往免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期NSCLC患者中，也显示出较好的疗效和安全性：mPFS达7.6个月，ORR 42.9%，DCR 100.0%，且安全可控。可见，安罗替尼联合多西他赛为既往前线免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期NSCLC也提供了一种更有效的治疗手段。
除了疗效和安全性，药物的可及性也值得关注。安罗替尼在短短4年内，已经获批包括肺癌、软组织肉瘤、甲状腺癌等领域五大适应症，且多项适应症已纳入医保。相信在ALTER-L016等多项研究的加持下，我们能获得更高级别的循证医学证据，以推动安罗替尼联合多西他赛在NSCLC二线治疗领域的适应症获批，其或将改变晚期NSCLC的二线治疗格局，成为驱动基因阴性的晚期NSCLC二线治疗新标准。
联合治疗助力驱动基因阴性NSCLC未来治疗之路，更多安罗替尼联合方案正在探索中
潘宏铭教授：对于驱动基因阴性晚期NSCLC二线及以上的治疗，未来OS的进一步延长需要基于联合治疗，例如免疫联合抗血管治疗、双免治疗等。安罗替尼既可以作用于肿瘤细胞本身，也可作用于肿瘤微环境，同时又是多靶点抗血管生成药物，从作用机制上看，在联合免疫治疗时，其应该能够发挥协同增效的作用。
在2021年ESMO免疫肿瘤学大会（ESMO IO）上，由上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授和天津医科大学肿瘤医院李凯教授主导的，安罗替尼联合TQ-B2450（PD-L1单抗）二线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC的多中心、随机、双盲临床研究进入了口头报告环节，结果显示截至2021年10月14日，中位随访11.1个月，TQ-B2450+安罗替尼（n=68）与TQ-B2450单药组（n=33）mPFS分别为6.9个月vs 2.7个月（HR=0.43，0.25-0.73，P=0.0014 ）。这意味着安罗替尼的加入，将mPFS从2.7个月提高到6.9个月，获益幅度达4.2个月，结果非常令人满意，让我们有足够的理由相信，免疫联合抗血管生成治疗在驱动基因阴性晚期NSCLC治疗中会实现新突破。
最后，未来也许可以进一步探索安罗替尼联合其他治疗的更多方案，将治疗线数前移至二线、一线，让NSCLC患者拥有更多的治疗选择，真正从联合治疗中获益，这是医学研究者们的共同期盼。
[1]. Y. Fang, et al. 2019 CSCO.P-09.
[2]. Y. Fang, et al. 2021 ESMO.1335P.
[3]. Y. Fang, et al. 2021 ESMO.1334P.
[4].Baohui Han, et al.The efficacy and safety of TQ-B2450 alone/with anlotinib in previously treated advanced non-small cell lung cancer(NSCLC): A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial.2021 ESMO IO.LBA4 .
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