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广医首创Chemo-holiday免疫治疗方案，减毒降费不减效，PFS长达21个月

2022年04月17日

来源：梁文华医生看肺癌

专家介绍

梁文华

副主任医师、副教授、博导/博后合作导师

副主任医师/副教授/博导国家优青基金获得者青年珠江学者广东杰出青年医学人才
广州医科大学附属第一医院（国家呼吸医学中心）胸部肿瘤科
广州呼吸健康研究院院长助理（何建行教授）
广东省胸部疾病学会秘书长及免疫治疗专委会主委，广东医学会精准分会副主委
呼吸疾病国家重点实验室肺癌学组副组长、国家呼吸医学中心办公室主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员，NSCLC专委会、肺癌指南专家组成员
Transl Lung Cancer Res副主编 (IF 6.5)，J Thorac Dis及Ann Transl Med编委

毕业于中山大学临床医学八年制本博连读（导师：张力教授），2014届优秀毕业生。主要从事肺癌的综合诊疗及临床转化研究。至今已发表SCI论文190余篇，30分以上9篇，10分以上27篇，累计总影响因子1500+分，总被引次数27000+，H指数34，其中第一/通讯作者135篇，包括：J Clin Oncol (IF 44.5, 两篇), BMJ (IF 39.9), Lancet Oncol, J Thorac Oncol, J Clin Invest, Chest等杂志。多次于ASCO，ESMO，WCLC等重要国际学术会议作大会发言（7次）或壁报展示，ASCO Merit Award获得者（国内首位四大肺癌学术会议获奖全满贯）。担任BMJ, Lung Cancer等多本SCI杂志审稿人。主持国自然面上/青年、广州市重点专项等。作为PI或sub-PI主持全国多中心临床研究5项。国家科技进步二等奖、中华医学科技奖一等奖完成人之一。获人民网‘国之名医’，CSCO全国35位最具潜力青年肿瘤医师，2020年阿里达摩院青橙奖。

免疫治疗时代

是否有维持化疗的必要？

免疫治疗的出现彻底改变了肺癌治疗的格局，将既往不可治愈的晚期肺癌变为有机会治愈的疾病，尤其免疫联合化疗，已经成为EGFR、ALK阴性的晚期肺癌的标准一线治疗方案。此前我们团队在2019年Int J Cancer上发表的间接荟萃分析，确定了化疗不可或缺的地位，在不同的PDL1表达亚组，免疫联合化疗都对比单纯免疫有更高的PFS和OS¹。其后在2020年Cancer发表的毒性分析更提示化疗抑制免疫过度激活，降低免疫相关毒性（irAEs）²。

化疗有着很好的增敏作用，而且由于AVAPERL、ECOG-ACRIN5508等研究的证据，部分低毒化疗如培美曲塞、吉西他滨等在化疗时代被推荐进行维持治疗，目前KEYNOTE-189、Impower-150、Checkmate-9LA等一系列里程碑式的一线研究，都采用了免疫联合含铂双药化疗、免疫联合单药化疗维持的治疗模式。但化疗的持续使用，不可避免给病人带来持续的副作用，而且更重要的是，会降低T细胞等免疫细胞的数量和功能，可能影响免疫清除效果。因此，在免疫治疗时代，化疗的维持治疗是否仍有必要，值得商榷。

Chemo-Holiday方案

设计理念及优势

我们团队在2018年，从药物机理出发，设计并首次提出了一种新的联合模式，Chemo-holiday方案。通过博采众长，糅合分别来自KN189的免疫联合化疗，CM-9LA的短程化疗免疫维持，以及IM150的联合抗血管的理念和优势，设计出“短程化疗增敏，免疫联合抗血管维持，通过监测病灶按需复用化疗”的方案。

这种优化的方案，具有几大优势：

增效：发挥化疗对免疫的增敏效应（增加免疫原性，激活免疫识别）和“兜底”作用（避免免疫无效造成的超进展）；
免疫最大化：避免过度化疗所造成的免疫细胞抑制，促使免疫清除达到最大化；
减毒降费：不降低治疗效果的情况下，减少化疗疗程，降低毒性以及治疗费用；
鉴别：帮助识别真正对免疫敏感的人群（不会被长期维持化疗来自化疗本身的作用所迷惑）

Chemo-holiday方案

临床证据

该方案的真实疗效如何呢？需要用数据来支撑。2022年4月12日举行的临床研究中青年医师论坛上，我们首次发布了该方案的数据：通过收集2019年1月到2021年9月在广州医科大学附属第一医院（国家呼吸医学中心）进行过免疫治疗的NSCLC患者，从中筛选出满足纳排标准的140例患者，其中使用Chemo-holiday方案的患者共38人，比较各种不同的维持方案的PFS。

• 初步分析数据如下图所示，一线短程免疫+化疗诱导后，免疫+抗血管维持方案疗效与免疫+化疗±抗血管维持方案相当，PFS达到21.7个月，并且明显缩短化疗时长，无化疗时间达到14.2个月。同时可以看出，免疫单药维持的疗效相对较差。

• 42%患者维持阶段再次经历缩小，再一次达到PR标准（提示是免疫敏感型？）

• 63%患者观察期内未出现PD（临床治愈？可撤去抗血管？），部分出现“临时PD”（中位时间：14个月）

• 免疫+抗血管维持方案PD后，按需重用一线化疗方案，仍有50%患者PR并重新进入维持阶段（4.3个月）

小结

目前这种方案仍有尚待前瞻性大样本的临床试验证实，另外对于双免方案是否适用，以及OS是否相当等问题仍有待解答。总体而言，chemo-holiday的方案可以确保免疫方案最长的有效时间，同时减少化疗的使用和带来的副作用。从Chemo-on、Chemo-free 到 Chemo-holiday，临床优化一直在路上。

参考文献

1、 Liang H, Liu Z, Cai X, Pan Z, Chen D, Li C, Chen Y, He J, Liang W. PD-(L)1 inhibitors vs. chemotherapy vs. their combination in front-line treatment for NSCLC: An indirect comparison. Int J Cancer. 2019 Dec 1;145(11):3011-3021.

2、 Wang M, Liang H, Wang W, Zhao S, Cai X, Zhao Y, Li C, Cheng B, Xiong S, Li J, He J, Liang W. Immune-related adverse events of a PD-L1 inhibitor plus chemotherapy versus a PD-L1 inhibitor alone in first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: A meta-analysis of randomized control trials. Cancer. 2021 Mar 1;127(5):777-786.

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo

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很有启发意义。