弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一组生物学高度异质的肿瘤，标准的一线免疫化疗方案R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、泼尼松）仅可以治愈大约60%的DLBCL患者[1]。如何基于遗传学特点对其进行合理区分亚型，指导临床精准治疗，是当今淋巴瘤诊治的热点话题之一。2000年，Staudt团队率先报道了DLBCL根据其基因表达谱特点可以分为GCB、ABC亚型及第三型[2]，随着实践的深入，人们发现GCB和ABC亚型内部也存在异质性，仅凭COO分型，不足以解释其治疗反应差别。2018年，Staudt团队利用全外显子、全转录子测序、DNA拷贝数分析等技术，发现DLBCL可以分为MCD型、BN2型、N1型以及EZB型等基因亚型，基因亚型是独立于国际预后指数之外的预后因素[3]。在2021年的16届世界淋巴瘤大会（ICML）上，由上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科赵维莅教授团队报道了R-CHOP+X vs.R-CHOP治疗初治DLBCL的Ⅱ期研究（NCT04025593）结果。该研究提示不同基因亚型加入靶向药物的R-CHOP+治疗方案，在DLBCL患者中疗效显著。
本文为1例生发中心MCD亚型初治DLBCL患者，一例MCD亚型DLBCL复发伴支架术后服药患者，接受奥布替尼联合治疗后达完全缓解（CR），并在持续随访中保持完全缓解状态。特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院许彭鹏教授对病例进行梳理和点评。
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科副主任医师，医学博士， 硕士生导师
美国内布拉斯加大学医学院访问学者
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组秘书
中国临床肿瘤学会抗白血病及抗淋巴瘤联盟青年委员
上海市医学会血液学分会青年委员
上海市血液内科临床质量控制中心秘书兼评审专家
上海市第八批援藏干部人才，第三批“组团式”医疗援藏专家，曾任西藏自治区日喀则市人民医院血液科主任、中心实验室副主任
主持国家自然科学基金及上海市卫健委、教委基金项目
第一或通讯作者在《柳叶刀血液学》等国际知名期刊发表SCI论文20余篇
病例1-生发中心MCD亚型初治DLBCL患者
基本信息
女性，67岁
主诉
患者于2020年11月因发现左侧乳腺肿块1月后到我院门诊就诊，2021年12月16日外院行左侧乳腺肿块切除术。于瑞金医院确诊为弥漫大B细胞淋巴瘤（生发中心亚型）。二代测序结果提示MYD88、PIM1、CCND3、PRDM1、CD79B、PCL0、CIITA、IGLL5阳性
既往史
患糖尿病、高血压数年，自述控制可
5年前行腹腔镜下胆囊切除术
辅助检查
血常规：白细胞计数WBC 5.40×109/L; 血红蛋白HB 111g/L; 血小板计数PLT 192×109/L
血生化：LDH 219 ↑（98-192 IU/L), β2微球蛋白 1998 (609-2366 ng/ml)
骨穿
髓片：造血与脂肪组织之比50%:50%，粒红比为3:1，粒系N，Alip-，核左移-；红系N，热点-，核左移-，巨幼变-；巨核N，小圆巨核-，裸巨核-，核异型-，网状-，Masson-，淋巴细胞/浆细胞少
流式细胞术：未见异常细胞
病理学活检：造血细胞三系增生基本正常，未见明显异型成份
基因二代测序：检测到具有明确临床意义的基因变异：MYD88、PIM1、CCND3、PRDM1、CD79B、PCL0、CIITA、IGLL5
影像学检查：2020年12月25 日PET-CT提示（图1），左乳外下象限局部皮肤及皮下软组织代谢增高，考虑淋巴瘤浸润待排；同时左腋下两枚淋巴结肿大，代谢增高，考虑淋巴瘤浸润待排，必要时病理学检查
图1
诊断
· 弥漫性大B细胞淋巴瘤，生发中心亚型
· AA II期，IPI评分 2分，低中危组，MCD亚型
诊疗过程
2021年1月起给予1个疗程的R-CHOP方案化疗
2021年2月继续给予5个疗程的奥布替尼联合R-CHOP治疗方案
奥布替尼治疗5个疗程后复查PET-CT提示（图2），左侧乳头下方软组织密度影，代谢不高；双乳局部腺体代谢轻度增高，获得完全缓解，建议定期复查（Deauville评分2分）
图2
病例2-双表达MCD亚型伴冠状动脉支架术后服药的复发DLBCL患者
基础信息
男性，70岁
主诉
2014年12月无意中扪及左侧腹股沟肿块，约2*2cm大小，无局部红肿热痛，无发热、盗汗、消瘦。外院行淋活检，病理提示弥漫大B细胞淋巴瘤。PET-CT提示：盆腔及左侧腹股沟多巴结处淋巴结肿大伴代谢增高，考虑淋巴瘤；小肠局部代谢增高，淋巴瘤浸润待排。2015年1月至2015年7月瑞金医院予6R-CHOP+2R治疗达CR，2015年11月至2020年4月定期CT等随访评估仍CR。2020年12月患者发现右侧睾丸肿大并扪及肿块，于2021年1月就诊瑞金医院，行睾丸彩超提示右侧睾丸实质性占位。
既往史
高血压病史10年，长期服用奥美沙坦降压治疗；2021年1月因“胸痛”就诊当地医院，诊断冠心病、心梗，行冠脉支架置入术，术后服用泰嘉、阿司匹林、阿托伐他汀、比索洛尔等药物治疗。
辅助检查
血常规：白细胞计数WBC 7.20×109/L; 血红蛋白HB 139g/L; 血小板计数PLT 217×109/L
血生化：LDH 277↑（98～192 IU/L) β2微球蛋白 2387 ↑(609～2366 ng/ml) BNP 687.7 ↑ pg/ml ，心肌酶正常
骨穿
髓片：造血与脂肪组织之比50%:50%，粒红比为1.5:1，粒系N，Alip-，核左移-；红系N，热点-，核左移-，巨幼变-；巨核N，小圆巨核-，裸巨核-，核异型-，网状-，Masson-，淋巴细胞/浆细胞少
流式细胞术：未见异常细胞
病理学活检：造血细胞三系增生基本正常，未见异形淋巴细胞增生
基因二代测序：MYD88+，CD79B+
免疫组化： BCL-2（90%+)、C-myc（约70%+）高表达
影像学检查：2021年1月 PET-CT提示（图3），双侧颌下、颈部、右侧锁骨上、双侧腋窝、腹腔及腹膜后、双侧髂血管旁、右侧腹股沟多发淋巴结肿大，代谢增高，考虑淋巴瘤浸润
图3
诊断
· 弥漫性大B细胞淋巴瘤复发（non-GCB、AA 4期、IPI 3分、双表达、MCD亚型）
· 高血压
· 冠状动脉粥样硬化性心脏病
· 冠状动脉支架植入后状态
诊疗过程
2015年1月至2015年7月给予6个疗程的R-CHOP+2R标准治疗方案
2015年11月至2020年4月定期CT等随访评估仍CR
2021年疾病复发，因胸痛在上海当地医院诊断为冠心病和心梗，行冠状动脉支架植入1月，术后一直是在服用泰嘉、阿司匹林以及阿托伐他汀、比索洛尔等相关的药物，双联抗血小板治疗12个月。PET-CT发现横膈上下都有高代谢病灶，血常规中LDH偏高，BNP略升高
给予患者R-ICE+奥布替尼联合化疗及后续奥布替尼单药维持（血液科与心脏科会诊后考虑给予该例高危不良分子分型且预后较差的DLBCL患者给予低毒副作用的奥布替尼），复查PET-CT（图4），无出血、心脏毒性等
图4
专家总结
这两例患者均为MCD亚型DLBCL，IPI中危组，临床特征均与基因分型高度相符。第一个初治病例，我们强调在诊断后尽早给予第一疗程R-CHOP方案，之后根据分子分型，加用合适的靶向药物，从而起到提升疗效的作用，这也是我们R-CHOP+“X”的理念，避免患者因为等待测序结果而延误首个疗程。第二例老年复发难治DLBCL患者，合并症多，高血压病史10年，长期服用降压药，尤其在开始治疗前刚因“胸痛”诊断冠心病、心梗，行冠脉支架置入术，术后服用泰嘉、阿司匹林、阿托伐他汀、比索洛尔等药物治疗，短期内无法停药，缺乏大剂量化疗联合自体造血干细胞移植条件，长期预后差。针对这位患者，血液科与心脏科联合MDT后，选择高效低毒BTK抑制剂奥布替尼联合化疗，疗效佳，整个疗程未出现出血、心脏毒性，持续随访中。
[1]. Laurie H. Sehn et al. N Engl J Med. 2021 Mar 4;384(9):842-858.
[2]. L M Staudt et al. Nature. 2000 Feb 3;403(6769):503-11.
[3]. L M Staudt et al. N Engl J Med. 2018 April 12;378(15):1396-1407.
[4]. M. Zhang et al. 2021 ICML.026.
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