卡培他滨在标准新辅助化疗（NACT）后，对早期三阴性乳腺癌（eTNBC）伴有残余浸润性肿瘤的效率已被证实。然而，对于那些未经NACT筛选的eTNBC患者（即新诊断的eTNBC患者接受乳腺手术后的辅助系统治疗），卡培他滨的价值仍不清楚。近日，BMC cancer杂志上发表了中山大学谢小明、王曦教授团队的一项meta分析[1]。该研究对随机对照试验（RCTs）进行了荟萃分析，旨在评估在eTNBC患者中增加卡培他滨是否能改善临床结果。研究结果首次证实在标准化疗方案中加入卡培他滨可以改善未经筛选的eTNBC患者的DFS和OS，且无论结节状态和绝经状态如何，这种益处均一致。
研究背景
三阴性乳腺癌（TNBC），即雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER-2）同时为阴性的乳腺癌（BC），约占BC的15-20% [2]，化疗是其主要的系统治疗方式。迄今为止，蒽环类(A/E)和紫杉烷类(T)是最常用的高效细胞毒药物，基于A&T的化疗方案以及其他化疗药物，被推荐为早期TNBC（eTNBC）的首选或标准化疗方案［3］。新辅助化疗（NACT）也为改善预后提供了重要的指导，特别是对TNBC或HER-2+患者。然而，对于eTNBC来说，预防肿瘤复发的效果仍不理想。
卡培他滨因其疗效好，被用作对蒽环类和紫杉烷类方案耐药的转移性 BC 患者的二线单药治疗选择 。近年来，一些研究探讨了在标准化疗方案中加入卡培他滨对改善早期TNBC的临床疗效的效果。试验表明，在标准NACT后有残余病灶的HER2（-）乳腺癌患者中，辅助使用卡培他滨可以显著延长无病生存期（DFS）[4]。因此，对于NACT后未完全缓解的eTNBC，大多数指南中都推荐加用卡培他滨辅助治疗[3]。
然而，对于那些未经NACT筛选的eTNBC患者（即新诊断的eTNBC患者接受乳腺手术后的辅助系统治疗），在以往的随机对照试验（RCTs）中，添加卡培他滨的有效性并不令人信服。在CIBOMA/2004-01试验中，标准化疗后的8周期卡培他滨未能明显延长TNBC的DFS [5]。然而，最近的两项研究得到令人振奋的结果。在SYSUCC-001试验中，有434名未经筛选的eTNBC患者入组，在标准化疗后接受额外卡培他滨的患者，5年DFS明显延长 [6]。同样，CBCSG-010试验在标准化疗的同时加用卡培他滨（3XAC-3TX vs. 3FAC-3T），也获得了卡培他滨组有利的结果[7]。
鉴于不同的试验报告结果相互矛盾，本文对RCTs进行荟萃分析，以评估额外的卡培他滨在接受标准化疗eTNBC患者，尤其是在未经NACT筛选的患者中的作用。
研究方法
截至2020年12月，根据纳入及排除标准，在在线数据库中搜索到7项RCTs（USO 01062、FinXX、GEICAM/2003、CREATE-X、CIBOMA/2004、CBCSG-010和SYSUCC-001）并纳入了荟萃分析（图1）。提取了包括疾病/无复发生存期（DFS/RFS）和总生存期（OS）在内的生存数据，并利用STATA软件计算了汇总的危险比（HRs）和95%置信区间（95%CIs）。
纳入标准：
(1) 研究对象为非转移性的TNBC患者；
(2) 研究应比较对照组（TNBC患者接受标准的新辅助性蒽环类和/或紫杉烷类化疗）和卡培他滨组（TNBC患者接受额外的卡培他滨）之间的生存情况；
(3）应提供详细的生存数据，如总生存期（OS）、无病生存期（DFS）或无复发生存期（RFS）的比率或危险比（HRs）；
(4）只纳入最新的具有完整生存数据的RCT研究。
排除标准：
(1）非人类或非RCTs研究；
(2）单臂试验或没有适当对照组的研究；
(3）没有详细的生存数据进行分析的研究；
(4）正在进行的没有公布结果的试验。
图1. PRISMA流程图
研究结果
包括总共3329名eTNBC患者的7项RCT被纳入本荟萃分析，其中1640名患者单独接受标准的新辅助化疗方案，另外1689名患者接受额外的卡培他滨治疗。符合条件的研究的基本信息见表1。
表1 符合条件的研究的资料
表2 符合条件的研究的生存数据
如表2所示，在7项RCTs中，有5项报告了TNBC患者的OS数据。单独和汇总的HRs和95%CIs显示在图2A。未发现研究间的异质性（P=0.403，I-square=0.6%）。卡培他滨组与对照组的汇总估计HR为0.73（95%CI：0.60-0.89）。
七项试验都提供了DFS/RFS数据（n=3329；X组：1689，对照组：1640）。汇总的HR为0.735（95%CI：0.637-0.850），如图2B所示。采用固定效应模型，研究之间没有明显的异质性（P=0.274，I-square=20.3%）。
剔除招募了NACT筛选患者的CREATE-X后，有四项试验报告了OS数据（n =2675；X组：1313，对照组：1362），六项试验报告了DFS/RFS数据（n =3043；X组：1550，对照组：1493）。如图2C-D所示，OS的汇总HR为0.76（0.62-0.94），DFS的汇总HR为0.76（0.65-0.89）。
图2. eTNBC患者额外使用卡培他滨的总体效率
上述汇总的HRs显示，与对照组相比，卡培他滨组DFS和OS都得到了明显的改善，而且在那些没有经过NACT筛选的eTNBC患者中，其获益一致。
亚组分析
三项试验提供了淋巴结阴性（LN阴性，LN-）亚组的DFS数据。对于淋巴结阴性的TNBC患者（n=1135；X组：575，对照组：560）（图3B），卡培他滨组的DFS结果明显更好（HR=0.673，0.495-0.917）。四项试验提供了LN阳性（LN+）亚组的DFS数据（n =913；X组：477，对照组：436），卡培他滨组的综合DFS结果略好（HR=0.83，0.66-1.04），见图3C。添加卡培他滨≥6个周期或18周（n=747；X组：382，对照组：365），卡培他滨组将获得明显更好的DFS（HR=0.76，0.59-0.99），见图3D。因此，卡培他滨对DFS的影响显著，并且在未经筛选的早期TNBC患者中，对不同结节状态的作用一致。且在不同的绝经状态（绝经前和绝经后）也有类似的益处（图3E-F）。
图3. eTNBC患者额外使用卡培他滨亚组分析
安全性
卡培他滨组显示3级或4级AEs的风险明显升高（45.6% vs. 32.8%，OR = 1.17；P <0.001）。手足综合征（HFS）和中性粒细胞减少症是最常见的AE，且大多可耐受（见表3）。
表3. 患者AEs汇总
结论
本研究证明了对接受标准化疗的早期TNBC患者加用辅助卡培他滨的价值，这与以前的研究相似。此外，本研究首次证明在标准化疗方案中加入卡培他滨可以改善未经筛选的eTNBC患者的DFS和OS，风险降低了约1/4。
亚组分析进一步明确了在未经筛选的TNBC患者中使用卡培他滨的综合效益一致，且不受结节状态和绝经状态的影响。结果甚至表明，添加卡培他滨辅助治疗可使LN阴性的TNBC患者复发风险降低33%，而LN阳性组的风险降低24%。
因此，对于非转移性TNBC，"标准化疗加卡培他滨 "的新时代终将到来（见图4）：对于有风险因素（T>2cm，LN+，年轻发病）的早期TNBC患者，推荐基于标准A&T的方案加用卡培他滨；对于T1b-cN0M0患者，可以考虑加用卡培他滨。
图4. 早期TNBC不同治疗模式
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