近年来，免疫疗法的兴起，淋巴瘤诊疗模式已经从单纯的放化疗进入到精准化、个性化、多种治疗方式齐头并进的时代。【肿瘤资讯】特邀北京协和医院张薇教授与王为教授，围绕淋巴瘤临床治疗进展，以及以CD30靶点为代表的淋巴瘤精准治疗最新进展等方面进行了专访，详情如下。
主任医师、硕士研究生导师
中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书
1995年毕业于广州中山医科大学临床医学
1995年8月进入北京协和医院内科
2000年开始从事血液内科专业
2002年获得北京协和医科大学硕士学位
主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植
主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金，以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志50余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作。
我国淋巴瘤诊疗方面面临的机遇与挑战
张薇教授：近年来，淋巴瘤的发病率越来越高，位居我国恶性肿瘤前十位，其中男性发病率高于女性。淋巴瘤的异质性很强，在所有肿瘤中的治疗难度偏大。淋巴瘤病理分型复杂，近30余年的淋巴瘤亚型分类从12个增加至如今的100余个，为临床医生的诊治增加了一定的难度。WHO后续或对淋巴瘤亚型分类进行更新，有望继续细化。目前，B细胞淋巴瘤在国际上的5年生存率已经达到65%～70%，我国仅35%左右，与国际水平仍然存在差距。“2030年的健康中国”计划中，计划弥漫大B细胞淋巴瘤的生存率在2030年达55%，这就为全国的淋巴瘤医生带来了艰巨的任务。
要想提高淋巴瘤患者整体的生存率，我认为首先需要提高我国淋巴瘤病理诊断的准确性，其次要确保规范化的治疗。近年来，我国新药发展迅速，在淋巴瘤患者的复发难治阶段发挥了良好的疗效，但在一线治疗中的应用仍要参考循证医学和国内外指南，避免过于个体化。总体而言，目前新药、新疗法仍存在一些局限性，如何用好这些“武器”，对于淋巴瘤医生来说是艰巨的挑战。
淋巴瘤诊疗飞速发展下的体会
张薇教授：1998年CD20单抗（利妥昔单抗）的上市是淋巴瘤治疗飞速进步的里程碑，但随着时间的推移，我们发现也存在一定的瓶颈（比如在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的有效率较低）。随着转化医学的发展，淋巴瘤领域的新药层出不穷，尤其是为复发难治的患者带来了更多的治疗手段。
早在80年代，霍奇金淋巴瘤、间变大细胞性淋巴瘤中CD30表达就已获得了业内的重视，在一系列研究后，应用效果不理想。如何跨越研究“瓶颈”呢？研究人员设想在跨越肿瘤表面抗原时，将抗体当做“弹道”，为了使其作用增强，设想加上杀伤肿瘤但不杀伤正常细胞的“弹头”。而ADC药物就是“弹头”之一，运用CD30单抗使其摩尔级别的毒性分子直接杀伤肿瘤细胞，大大降低了对正常细胞的影响，因此也被业界内形象的比喻为“魔法子弹”。所以，2011年CD30 ADC药物维布妥昔单抗的上市实属巨大的成功，是ADC药物的领军者。
先前的许多免疫治疗在体内杀伤肿瘤细胞前，首先需要多个机制激活效能细胞，而双特异性抗体可以带领T细胞这个“战士”直接进入肿瘤细胞周边。维布妥昔单抗作为一种靶向CD30的ADC药物，在淋巴瘤领域很具代表性，虽然在中国上市略晚，但目前的临床研究与真实世界均显示，其治疗复发／难治性经典型霍奇金淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤以及其他CD30阳性表达的淋巴瘤有效，为患者带来了许多生存获益，安全性优良。
新药时代下，CD30靶向治疗为多种淋巴瘤开辟治疗新路径
张薇教授：霍奇金淋巴瘤的整体治愈率很高，但10年前难治复发病人在治疗方案的选择方面存在局限性，已经挽救治疗两次的霍奇金淋巴瘤患者单药完全缓解（CR）率很低，一般中位无进展生存（PFS）不超过半年。维布妥昔单抗上市后，治疗三线以上的患者有效率达75%，CR率超过30%，引领了霍奇金淋巴瘤治疗的高潮。 ECHELON-1研究中，维布妥昔单抗替代博来霉素后，晚期霍奇金淋巴瘤患者的5年PFS率从75.3%提高到82.2%，疗效进一步提升。霍奇金淋巴瘤患者大多较为年轻，维布妥昔单抗替代使用后，减少了许多不良反应（如不可逆的肺损伤等），缩短了治疗时间，满足了患者维持生活质量的需求。基于目前获得的研究结果，我们发现维布妥昔单抗联合的多种挽救方案使CR率翻倍式增长，有些方案可从30%提高至70%，这种患者后续桥接干细胞移植的生存率也有所提高。高危霍奇金淋巴瘤患者移植后仍有较高的复发风险，维布妥昔单抗维持治疗1年后，疾病进展最终可能减少近一半。截至目前，维布妥昔单抗已经获批了多项临床适应证，获得了淋巴瘤医生的广泛认可。
在T细胞淋巴瘤人群中， ECHELON-2研究带来了外周T细胞淋巴瘤一线优选方案，结果证实了维布妥昔单抗联合CHP方案较之于CHOP方案在PFS、总生存（OS）方面明显延长，5年随访发现，PFS较CHOP方案延长40个月。高危患者可以加用VP16，获得更大的生存空间。对于CD30强表达的间变性大细胞淋巴瘤，维布妥昔单抗的单药有效率高达86%，超过半数患者达到CR。
安全性方面，维布妥昔单抗特异性靶向 CD30 治疗，毒副作用小，安全性优势明显，为霍奇金淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等带来了治疗新机遇。期待后续的临床数据能进一步为维布妥昔单抗的临床使用提供更多的指导；期待维布妥昔单抗能为淋巴瘤患者提供更好的生存获益和生活质量。
北京协和医院血液内科副主任医师，医学博士
2010年毕业于北京协和医院学院临床医学专业
2010年8月起在北京协和医院内科担任住院医师
先后前往美国加州大学旧金山分校（UCSF）和芝加哥大学医学院进行访问学习
2015年担任内科总住院医师
2016年任血液内科主治医师
从事淋巴瘤相关研究，在Am J Hematol, Ann Hematol等杂志发表文章
CD30在淋巴瘤中的表达及其意义
王为教授：CD30是一种肿瘤坏死因子受体超家族成员，通过一系列不同的信号通路发挥其复杂的生理学效应，主要包括促进细胞生长、增殖或者在某些情况下在免疫反应中发生作用。CD30表达于多种异常细胞表面，尤其是淋巴瘤细胞。在经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中呈高度表达（几乎100%），而在正常组织表达有限。这意味着CD30是CD30阳性淋巴瘤治疗的理想靶点。
截至目前，研究发现除了刚刚提到的cHL和ALCL之外，CD30事实上在很多其他类型的淋巴瘤如弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，25%左右）尤其是EBV阳性DLBCL（90%左右）中也呈现高比例的阳性表达，在外周T细胞淋巴瘤非特指型、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿等亚型中也有不同程度的表达。
就CD30临床意义而言，主要从几个方面来谈。第一就是诊断方面，CD30在诊断中具有很重要的价值，是重要的诊断指标。其次在预后方面，CD30也具有一定的价值。有研究提示，CD30阳性的DLBCL患者的生存预后（包括PFS和OS）可能更优，但这需要更多的临床研究予以验证。更重要的是在治疗方面，CD30是一个理想的治疗靶点，那么我们就会有相应的药物来治疗CD30阳性淋巴瘤。比如，现有的CD30抗体偶联药物维布妥昔单抗目前已应用于cHL、ALCL初治或复发患者的治疗，并获得了大量的临床研究数据支持。
维布妥昔单抗开启了CD30阳性淋巴瘤治疗新路径
王为教授：刚刚我们也提到了维布妥昔单抗是靶向CD30的抗体偶联药物，由靶向CD30的单克隆抗体连接一种抑制微管的细胞毒药物（单甲基澳瑞他汀E，MMAE）组成，可在血液中稳定存在，精准杀灭表达CD30的肿瘤细胞。
从目前所获得的临床研究数据来看，维布妥昔单抗最多的证据来源于cHL，最早也是被用于复发难治性cHL的挽救治疗，随后研究发现这类患者自体造血干细胞移植后应用维布妥昔单抗进行维持治疗能显著改善患者生存。经过系列探索，我们最终尝试应用维布妥昔单抗一线治疗cHL，联合AVD方案相对于ABVD方案，在无进展生存（PFS）方面获得了更大提升，而且安全性尤其是肺部毒性明显减少。因此，对于cHL,不管在初治患者还是复发难治患者，我们可以根据条件选择维布妥昔单抗的治疗。
另外一个证据级别较高的适应证为ALCL。在初治患者中，维布妥昔单抗联合化疗能显著改善患者的PFS。除了cHL和ALCL这两类患者人群之外，对于其他CD30阳性表达的淋巴瘤如DLBCL、纵隔大B细胞淋巴瘤或T细胞淋巴瘤，维布妥昔单抗更多的应用于这些患者的二线治疗中。
兼具有效性和安全性，新药为淋巴瘤患者带来更好的长期生存
王为教授：近几年血液肿瘤治疗进展迅速，新药如雨后春笋般涌现。这些新药的问世为患者带来了更为丰富的治疗选择，疗效也获得了显著提升。从单克隆抗体的出现，到小分子靶向药物，到免疫治疗，到抗体偶联药物、双抗等新型药物以及CAR-T细胞治疗等新治疗手段，这些新药之间的机制均有所不同。在这个过程中，我们能够看到单抗类药物为淋巴瘤的治疗带来了划时代的改变，而免疫治疗如免疫检查点抑制剂，目前在多种淋巴瘤亚型中发挥着非常重要的作用。另外，抗体偶联药物也是突破性进展之一，目前也获得了非常充实的临床数据，足以证实了这类药物能显著改善淋巴瘤患者的疗效。双抗和CAR-T细胞治疗也为复发难治的患者带来了更多的治疗手段，疗效值得肯定。
安全性方面，所有的新药上市之前首先就要通过安全性评估，才能进入后续的2～3期临床研究中，所以这些已经上市的新药的安全性是有所保证的。当然，这些新药也具有一些独特的不良反应，比如双抗或CAR-T细胞治疗，可能会发生细胞因子风暴（CRS）或者神经相关毒性（ICANS）等不良反应，免疫检查点抑制剂也存在一定的免疫相关不良反应。但随着我们对药物的深入了解，这些不良反应的处理也积累了大量经验，处理起来也得心应手。总之，目前已上市的这些新药或新治疗手段的安全性是比较好的。
对于每一种肿瘤，尤其是血液系统肿瘤，我们目前正在追求精准治疗的治疗模式。比如，以DLBCL为例，我们在化疗的基础上尝试加入各种新药，仍有40%左右的患者不能通过这样的一线治疗获得长期生存。究其原因，是因为DLBCL异质性较强，因此我们必须要从基因异常层面探寻其特殊性，进而给予这些患者更为精准化的治疗方案，这样才能有望突破总体的治疗有效率。
排版编辑：Alin
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