间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗靶点，有“钻石突变”之称。随着ALK抑制剂的研究越来越成熟，ALK阳性晚期NSCLC正在逐步实现“慢病化”。那么对于ALK阳性NSCLC患者临床上的管理、ALK抑制剂的选择以及一线靶向治疗耐药后应如何决策呢？【肿瘤资讯】特别邀请山东省肿瘤医院王哲海教授为大家展开详尽介绍。
中国肿瘤临床学会常务理事
中国肿瘤临床学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国肿瘤临床学会抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员
中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员
中国初级医疗保健基金会肺癌专业委员会副主任委员
山东抗癌协会常务理事
山东省癌症中心副主任
山东省抗癌协会肺癌分会主任委员
ALK阳性NSCLC，尚需科学的临床管理
王哲海教授：相比于EGFR经典突变，ALK阳性（多表现为ALK重排）在晚期NSCLC中的发生率相对较低，大概占3%~5%[1]，属于相对罕见的靶点，但却是研究非常活跃的靶点。目前，临床上对ALK重排患者的临床特征已经有了比较清晰的了解，ALK阳性通常多见于年轻、非抽烟或者少量抽烟以及腺癌患者[2]。这些临床特征有助于判定患者是否合并有ALK重排。近年来，随着多基因检测的开展，ALK重排患者的检出率有所提高，而检出率的提高，则对临床医生更加科学的管理这类患者提出了更高的要求。
在既往十余年的临床实践当中，我们发现，脑转移在ALK重排的患者中非常常见。大概20%~30%的ALK重排的NSCLC在诊断时即发现脑转移[3]，且随着病程的发展，晚期患者的脑转移发生率会更高。据2021年ESMO数据报道，ALK重排NSCLC患者，3年以及5年累计脑转移发病率分别为53%和62%[4]。这些数据证明，对于ALK重排的患者我们要特别关注对脑转移的管理，包括脑转移的预防和对已经发生脑转移患者的管理。
患者3年、5年脑转移发生率
ALK阳性NSCLC，重视药物的排兵布阵
王哲海教授：ALK重排是NSCLC中研究非常活跃的靶点，针对该靶点的药物也频频诞生。从2011年第一代ALK抑制剂克唑替尼获批，到目前为止，全球范围内已经批准了三代的ALK TKI用于晚期ALK阳性NSCLC的治疗。包括第一代药物克唑替尼；第二代药物塞瑞替尼、阿来替尼和布格替尼（Brigatinib）；第三代药物洛拉替尼（Lorlatinib）[5]。
临床上，对于ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗策略的选择，需要从药物疗效、药物安全性、患者疾病特征（如是否伴有脑转移）等方面进行综合考量。由目前的临床数据分析，二代ALK TKI在与一代药物的头对头比较中，其系统疗效、脑转移控制以及安全性方面均显示出优势，因此，二代ALK TKI已经成为ALK阳性NSCLC一线治疗优选。以新兴二代ALK TKI布格替尼为例，其与第一代ALK TKI克唑替尼的头对头比较中，布格替尼在系统疗效和脑转移控制上均展现了显著优势。
ALTA-1L是一项多中心、开放标签、随机、Ⅲ期研究，旨在头对头比较布格替尼与克唑替尼用于未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究的主要研究终点为独立评审委员会（BIRC）评估的无进展生存期（mPFS）[6]。在最新公布的最终PFS数据中，布格替尼组的中位mPFS为 24.0个月，克唑替尼的mPFS为11.1个月（HR=0.48 p<0.0001）。研究者评估的PFS中，布格替尼的mPFS为30.8个月，克唑替尼的mPFS为9.2个月（HR=0.43 p<0.0001）。无论是研究者还是BIRC的研究结果，布格替尼与克唑替尼相比，布格替尼的PFS均超出一倍。目前，两组的OS数据仍在进一步成熟中（OS事件数为30%；OS HR=0.81 95% CI 0.53~1.22）[6]。
值得关注的是，该研究特别针对脑转移亚组分析了颅内的ORR，颅内的PFS以及脑转亚组人群的OS数据，全面的揭示了布格替尼针对脑转移患者的疗效。在BIRC评估的数据中，两组均有1/3以上的患者基线伴脑转移（布格替尼：47/137；克唑替尼：49/138）。对于基线具有可测量脑转移病灶的患者，BIRC评估的布格替尼治疗组确认的颅内ORR（iORR）达78%（95%Cl 52%~94%），克唑替尼治疗iORR达26%（95%Cl 10%~48%），而对于基线任意脑转移患者，BIRC评估的iORR分别为：布格替尼治疗组达 74%（95%Cl 66%~81%），克唑替尼治疗组达62%（95%Cl 53%~70%）。基线任意脑转移患者的mPFS获益，布格替尼也体现了卓越的疗效，BIRC评估的基线任意脑转移亚组mPFS达24.0个月（18.4个月~NR），而克唑替尼治疗组mPFS为5.6个月（3.8个月~9.4个月）（HR=0.25 95%Cl 0.14~0.46 p<0.0001）[7]。
BIRC评估的基线伴脑转移的患者的PFS
此外，ALTA-1L研究还分析了BIRC评估的颅内PFS（iPFS数据）。对于基线任意脑转移的患者，接受布格替尼治疗后中位颅内PFS达24.0个月（12.9个月~30.8个月），而克唑替尼治疗组的中位颅内PFS为5.5个月（3.7个月~7.5个月）（HR=0.29 95%Cl 0.14~0.46 p<0.0001）。
综上所述，布格替尼针对一线ALK阳性NSCLC伴有脑转移的患者颅内的疗效，无论是对颅内病灶的缓解还是PFS均显著优于克唑替尼，且最终可转化成OS获益。目前的数据显示，布格替尼治疗基线脑转移患者的4年OS率仍达71%（95%Cl 53%~83%），而克唑替尼组为44%（95%Cl 28%~59%）（HR=0.43 95%Cl 0.21~0.89 p=0.020），相对于克唑替尼，布格替尼针对于基线伴脑转移患者具统计学意义的OS的获益，中枢神经系统疗效显著。由此可见，二代ALK TKI在疗效上更具优势，尤其是对于ALK重排患者的脑转移控制上效果显著。
ALK阳性的NSCLC，关注一线靶向治疗耐药后的出路
王哲海教授：对于ALK阳性NSCLC患者的一线治疗，目前中国已获批的可供选择的药物包括克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼以及近日刚刚获批的布格替尼。目前，临床上一线治疗中，一代和二代药物在不同情况下均有选择。那么，对于一线ALK TKI治疗耐药后的患者，如何进行药物的选择呢？其疗效如何呢？
对于一线选择一代药物克唑替尼患者出现耐药后，该类患者或许可选择布格替尼。该选择依据来源于一项研究——ALTA研究。
ALTA是一项开放的、随机、多中心、Ⅱ期临床研究，旨在克唑替尼耐药的ALK阳性患者中评估布格替尼两个剂量组的疗效和安全性。在2021年最新公布ALTA研究的最终研究结果中，布格替尼显示出令人鼓舞的疗效。独立评估委员会（IRC）评估的数据显示，布格替尼90mg诱导治疗后序贯180mg/天组患者的中位PFS达到16.7个月（11.6~21.4个月），中位OS达40.6个月（32.5~NR）[8]。
ALTA研究中IRC评估的PFS数据
ALTA研究的OS数据
近年来，随着二代ALK TKI药物在一线的应用，二代ALK TKI耐药后的选择成为我们新的关注点。在J-ALTA研究中，布格替尼用于阿来替尼加或不加克唑替尼耐药后的ALK阳性患者后线治疗，中位PFS达到7.3个月[9]。此外，研究者还通过检测血浆中ALK突变状态，评估布格替尼用于阿来替尼耐药后ALK阳性NSCLC患者的疗效。研究发现，无论患者血浆中是否检测到ALK二次突变或EML4-ALK融合，均对布格替尼显示出较好的疗效[10]。
总之，二代ALK抑制剂布格替尼在临床研究中取得了可喜的成果，并在我国成功获批，在此祝贺布格替尼，期待能够进一步助力满足ALK阳性NSCLC患者的临床需求，惠及广大的患者。
随着ALK TKI临床研究和应用的不断深入，ALK+NSCLC患者的生存期得到大幅延长，肺癌正逐渐实现“慢病化”管理。但与此同时，ALK+NSCLC患者脑转移问题逐渐凸显。既往研究显示，一代ALK TKI克唑替尼由于血脑屏障透过率低，易出现脑转移；而二代ALK TKI阿来替尼、布格替尼等与三代ALK TKI洛拉替尼表现出较佳的颅内活性。未来，相信随着临床研究的进一步探索、药物可及性的增加以及临床管理的逐步规范，ALK+NSCLC脑转移患者将会有更优的治疗选择。
[1] Gainor JF, Varghese AM, Ou SH, et al: ALK rearrangements are mutually exclusive with mutations in EGFR or KRAS: An analysis of 1,683 patients with nonsmall cell lung cancer. Clin Cancer Res 19:4273-4281, 2013.
[2] Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al: First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. The New England journal of medicine 2014, 371, 2167-2177.
[3] Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non- small-cell lung cancer[J]. Nature, 2007, 448(7153) : 561-566．
[4] Maisha T. Chowdhury，et,al. 2021.ESMO. e-Poster 1356P.
[5] NCCN guideline，NSCLC，2022 V1.
[6] Popat,et,al.2021 ESMO Poster 1195P.
[7] Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial. J Clin Oncol. 2020 Nov 1;38(31):3592-3603. doi: 10.1200/JCO.20.00505. Epub 2020 Aug 11. PMID: 32780660; PMCID: PMC7605398.
[8] Gettinger S N , Huber R M , Kim D W , et al. Brigatinib (BRG) in ALK+ crizotinib (CRZ)-refractory non-small cell lung cancer (NSCLC): Final results of the phase 1/2 and phase 2 (ALTA) trials[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl):9071-9071.
[9] Yoshida T, et al. Brigatinib in Japanese ALK-positive NSCLC patients previously treated with ALK tyrosine kinase inhibitors: J-ALTA. Presented at the 56th Annual Meeting (Virtual) of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), May 29–31, 2020. Poster 303.
[10] Toyoaki Hida, et al. Brigatinib activity in alectinib resistant ALK positive NSCLC according to ALK plasma mutation status from the J ALTA trial. 2020 WCLC.
审批编号：VV-MEDMAT-64623
审批日期：2022年3月
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