在全球胃癌诊疗领域，来自中国的进展占据着重要一席。第十四国际胃癌大会（IGCC 2022）的“国际胃癌治疗进展（International updates of gastric cancer treatment）”专场，由美国的Mitchell Posner教授和中国的申占龙教授共同主持，北京大学肿瘤医院张小田教授接受大会邀请，分享了中国转移性胃癌治疗进展。
中国胃癌现状
中国胃癌发生率占全球的43%-9%，预计未来25年发病率继续增加，到2044年新发病例将达738.79万。约一半的胃癌患者诊断时即为进展期，中位生存时间（OS）小于1年。
中国获批的胃癌靶向与免疫治疗药物仍然有限，目前包括2012年用于一线治疗的曲妥珠单抗，2014年用于三线治疗的EGFR2抑制剂阿帕替尼；2020年用于三线治疗的纳武单抗，2021年纳武联合化疗用于一线治疗；用于三线治疗的维迪西妥单抗（2022.3.18，VEGFR2单抗雷莫西尤单抗联合紫杉醇获胃癌二线治疗适应症）。
中国胃癌CSCO指南根据证据等级及临床可及性将诊疗策略进行分级推荐：分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ级。例如转移性胃癌（mGC）一线治疗中，基于ToGA研究治疗HER2阳性患者的曲妥珠单抗联合奥沙利铂/顺铂+5-FU/卡培他滨方案作为Ⅰ级推荐。HER2阴性患者中PD-L1 CPS≥5人群，推荐化疗（FOLFOX/XELOX）联合纳武单抗。
不同于东亚及欧美，中国胃癌患者有其独特性。例如ToGA研究中曲妥珠单抗联合奥沙利铂/顺铂+5-FU/卡培他滨治疗胃癌，中国人群死亡风险下降45%（HR：0.55），优于全球人群（HR：0.65）。CheckMate-649研究中国亚组纳入208例HER2阴性胃癌一线患者，PD-L1CPS≥5组，纳武单抗联合化疗组的中位OS比单纯化疗组延长了5.9个月（95%CI：8.0~2.1）（HR：0.54），治疗受益大于全球人群（HR：0.7，OS延长3.3个月）；中位PFS比单纯化疗组延长了4.3个月（HR：0.52）；纳武单抗联合化疗组的客观缓解率（ORR）为68%，单纯化疗组为48%；相较东亚邻国韩国及日本，中国胃癌患者肿瘤负荷高，需更强的免疫联合化疗使肿瘤负荷缩小并在二线治疗中有更多获益。
中国mGC一线治疗进展
真实世界研究显示，中国HER2阳性mGC患者一线治疗使用曲妥珠单抗联合不同的化疗方案治疗，患者获益优于全球人群数据。因此曲妥珠单抗一线治疗mGC患者的一线治疗实践得到广泛接受与认可，但免疫治疗仍需更多证据。
即将公布的2022年最新CSCO胃癌指南中，对于HER2阳性患者，拟加入Keynote 811研究的派姆单抗联合曲妥珠单抗和化疗的证据等级推荐，对于HER2阴性患者，拟加入ORIENT-16研究的中国原研PD-1药物信迪利单抗联合化疗的证据等级推荐。此外，dMMR/MSI-H人群在胃癌中仅占5%~8%，但其治疗策略迥异于MSS人群，指南中拟增加对该类人群进行特殊治疗推荐。
对于dMMR/MSI-H患者，Keynote 062研究中派姆单抗组ORR及OS优于化疗组，派姆单抗联合化疗ORR优于派姆单抗组，但OS低于派姆单抗组。CheckMate-649研究dMMR/MSI-H亚组人群（n=55）中，纳武单抗联合化疗组及纳武单抗联合伊匹木单抗中位OS优于化疗组。因此2022年CSCO指南中拟将派姆单抗作为一线治疗Ⅱ级推荐，纳武单抗联合伊匹木单抗、国产PD-1单抗、派姆单抗联合FP、纳武单抗联合FOLFOX或XELIX作为Ⅲ级推荐用于治疗dMMR/MSI-H胃癌患者。
中国晚期胃癌二线治疗状况
目前中国mGC二线治疗的Ⅰ级推荐为单药化疗，包括紫杉醇、多西他赛、伊立替康；对于HER2阳性的患者，Ⅱ级推荐主要针对既往铂类治疗失败且未接受过曲妥珠单抗的患者，推荐紫杉醇联合曲妥珠单抗，但近年来大部分HER2阳性的患者一线接受过曲妥珠单抗治疗，因此该推荐方案的实际应用日渐减少。在中国，61.6%的胃癌患者二线使用联合化疗的方案，可能由于这些患者体力状态好于预期，能接受联合化疗。
在单臂Ⅱ期KN035-CN-006研究中，18例高微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的晚期胃癌患者，大部分经过至少二线以上治疗，采用皮下注射恩沃利单抗（一种重组人源化PD-L1单域抗体），总体ORR为44.4%（95%CI：21.5%~69.2%），12个月OS为83.3%。因此恩沃利单抗获批用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR的晚期实体瘤。
T-DXd是一种新型抗HER2靶向抗体偶联药物（ADC），基于DG-01研究结果，FDA批准T-Dxd用于HER2阳性患者的二线治疗，目前中国开展了DG-001的桥接试验-DG06用于二线治疗后，同时参加了DG-04的Ⅲ期研究，即在HER2阳性mGC患者中用T-Dxd对比RAM/PTX。
2021年ASCO GI公布了RAINBOW-Asia研究数据，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合组中位PFS为4.17个月，而对照组为3.15个月（HR=0.75），具有统计学意义。而在中位OS上，Ramucirumab联合组为9.03个月，对照组为8.08个月，OS也有所延长，Ramucirumab有望获批胃癌二线治疗。
2022年CSCO mGC指南二线治疗更新了恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR的证据等级Ⅰ级推荐，派姆单抗作为Ⅱ级推荐，对于接受过抗PD1/PD-L1治疗的患者二线化疗依据HER2水平选择。
中国mGC三线治疗进展
对于三线治疗，基于NCT01512745与ATTRACTION-2的Ⅲ期研究，阿帕替尼与纳武单抗分别为证据等级Ⅰ级推荐。C008研究中用RC48（又名Disitamab vedotin，一种新型的抗HER2的人源化ADC）治疗HER2过表达局部晚期或mGC，ORR达24.8%，中位PFS为4.1个月，中位OS为7.9个月，该药获批三线及三线后治疗HER2过表达局部晚期或mGC。因此2022年CSCO胃癌三线治疗指南中，RC48作为证据等级Ⅰ级推荐用于治疗HER2 2+/3+的mGC患者。2021年ESMO报道了CT041 CAR-T研究数据，既往二线治疗失败、接受CAR-T细胞治疗的18例Claudin18.2阳性胃癌患者ORR达到61.1%（11/18），mOS为9.5个月（95%CI，5.2，NE）。
mGC治疗挑战
一线治疗方面，HER2阳性胃癌患者能否有优于Keynote 811的治疗组合？HER2阴性胃癌患者能否优于CheckMate-649的治疗组合？在经历一线治疗包括卡培他滨或者PD-1抑制剂或者两者联合治疗后，如何为患者提供可持续有效的治疗手段？例如抗血管生成抑制联合PD-1抑制剂。能否找到疗效预测或者免疫相关不良事件（irAE）的分子标志物？其他药物靶点包括claudin18.2、FGFR2抑制剂、met抑制剂等尚需验证。
二线治疗方面，在ToGA研究10年以后的今天，随着抗HER2治疗的发展，mGC患者HER2的低表达或者其他类型变异患者也可能成为抗HER2治疗的人群。T-Dxd和RC48是否能前移至二线或一线？在一线PD1单抗广泛应用之后，如何克服一线或二线免疫治疗引起的抗药性？
三线治疗方面，临床需求远未满足，需要探索新的靶点，例如Claudin-18.2，以及双特异性抗体、ADC等。
总结
综上，中国胃癌疾病负担持续增加，一线治疗方案根据HER2状态进行选择，HER2阳性患者经曲妥珠单抗联合不同化疗方案真实世界的OS为16~34.6个月。CheckMate-649及ORIENT-16显示HER2阴性、CPS评分≥5的患者中位OS为15.5个月。目前在中国HER2阳性患者的二线治疗尚无可选的靶向药物，我们期待DG04研究结果。对于三线治疗，阿帕替尼和纳武单抗治疗的中位OS分别为6.5个月及5.3个月，而中国原研的ADC药物维迪西妥单抗3线治疗HER2 2+或3+患者的中位OS达7.9个月，将给中国患者带来获益。
讲者简介
医学博士 北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
北京大学肿瘤医院国际合作交流部副主任 内科教研室副主任
中国临床肿瘤学会青年专家委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会副主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会常委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会胃癌防治专委会主任委员等
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