肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%。近年来，随着精准诊疗的发展，NSCLC的治疗取得了显著进展，尤其是针对EGFR经典突变的患者，靶向治疗带来了巨大的临床获益，并且既往数据已经证明联合用药方案具有良好的疗效和耐受性。基于此，【肿瘤资讯】特邀上海交通大学附属胸科医院陆舜教授深入解读2025 ELCC呈现的EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗新进展。
上海交通大学医学院附属胸科医院终身教授
上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
博士生导师，二级教授 ，国家卫生健康突出贡献中青年专家
2024科睿唯安“全球高被引科学家名单”
中国抗癌协会肺癌专业委员会名誉主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长
DIA中国区顾问委员会前任主席
上海市医学会肿瘤学会名誉主任委员
中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤专科分会会长，专科规培组长
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology，Lung Cancer副主编。
第一负责人获上海市科技进步一等奖。中国抗癌协会科技奖一等奖；中华医学科技奖二等奖，华夏医学科技奖二等奖；上海市医学科技奖一等奖； 2021获上海交通大学校长奖; “药明康德生命化学研究奖”，2024获“DIA全球卓越奖”，仁心医者上海市杰出专科医师奖
Q1. EGFR 突变是我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中常见的驱动基因突变类型，针对EGFR 经典突变19外显子缺失（del19）和L858R点突变一线标准治疗的探讨更是肺癌治疗的重中之重。能否请您介绍一下目前EGFR敏感突变一线治疗现状？
EGFR-TKI是一线标准治疗方案
表皮生长因子受体（EGFR）基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）亚裔患者人群中高达50%[1]，是NSCLC的最常见驱动基因之一。目前，EGFR-TKI已成为EGFR突变晚期NSCLC患者的标准一线治疗方案，随着临床医生对EGFR靶点认识的不断深入，第三代EGFR-TKI相较于一代EGFR-TKI，在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均有大幅度提升，为越来越多患者带来了切实的生存获益。尽管第三代EGFR-TKI的应用显著改善了EGFR突变NSCLC患者的生存结局，全球临床医生仍在不断探索与创新，致力于为患者实现“更长的生存期”和“更高的生活质量”的双重目标。
EGFR-TKI的联合疗法正逐步受到认可
近年来，分子生物学技术的快速发展为EGFR突变患者的治疗提供了新的思路和工具，针对EGFR突变NSCLC的新药和新的治疗模式层出不穷。既往一代EGFR-TKI时代，研究者们探索了一代EGFR-TKI联合化疗或抗血管生成治疗的模式，临床观察到PFS获益，但OS获益并不一致[2]。在一代EGFR-TKI联合治疗研究基础上，以三代EGFR-TKI为基础的一线联合治疗模式正在广泛探索中。除了常规的联合化疗及抗血管生成治疗，新型药物（如EGFR/MET双特异性抗体、ADC等）的出现，给一线三代EGFR-TKI为基础的联合治疗模式带来新的希望。最新的NCCN非小细胞肺癌诊疗指南（2025. V3版）已将一线联合治疗方案埃万妥单抗+兰泽替尼和奥希替尼+化疗纳入推荐[3]。
Q2. 此次ELCC会议上公布了多项应用联合治疗策略一线治疗EGFR经典突变晚期NSCLC的重磅研究进展，为临床实践提供了新的思路和选择。能否请您梳理一下相关研究有哪些亮点？
埃万妥单抗联合兰泽替尼
MARIPOSA研究探讨了EGFR/MET双特异性抗体联合三代EGFR TKI在EGFR经典突变一线治疗中的应用，这项研究的主要终点数据发表在The New England Journal of Medicine，引起了肿瘤学界的广泛关注。研究结果显示[4]，对比奥希替尼单药组，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的中位PFS显著延长（23.7个月 vs. 16.6个月；P<0.001），疾病进展或死亡风险降低30%。埃万妥单抗联合兰泽替尼组的客观缓解率（ORR）为86%，奥希替尼组为85%；在确认缓解的患者中（埃万妥单抗联合兰泽替尼组336例，奥希替尼组314例），中位缓解持续时间（DoR)分别为25.8个月和16.8个月。此外，该联合疗法在亚洲人群[4]和高危亚组（脑转移、肝转移、基线TP53共突变和ctDNA阳性）[5]中也有显著优势。
2025 ELCC会议公布了其最新的总生存期（OS）数据[6]。研究结果显示，中位随访37.8个月时，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的OS较奥希替尼组明显改善，可显著降低死亡风险25%。相较于奥希替尼组中位OS为36.7个月，埃万妥单抗联合兰泽替尼的中位OS尚未达到，改善预计超过一年。与目前的奥希替尼治疗标准治疗方案相比，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的OS得到了临床意义和统计学意义的双重改善。这一数据对于临床实践具有重要参考价值，因为衡量肿瘤药物疗效的最重要指标是OS，OS也是评估肿瘤临床获益的“金标准”。OS越长意味着患者活得越久，也意味着药物疗效越好。并且这一研究的对照组选用的奥希替尼是目前临床广泛认可的一线标准治疗方案，更能够客观地评估联合治疗的疗效和安全性。OS数据改善预计超过一年，并且HR达到了0.75，这更说明埃万妥单抗联合兰泽替尼对比现有标准一线治疗具有显著优势。
此外，探索埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗模式下的加强皮肤管理的COCOON研究也取得了初步成功[7]。研究结果显示，与标准皮肤管理相比，加强皮肤管理（COCOON DM）显著降低了（50%）第12周≥2级研究者关注的皮肤不良反应（DAEI）的发生率（38.6% vs 76.5%; OR，0.19 [95% CI，0.09-0.40]; P<0.0001）。这一加强皮肤管理方案的成功实践，将进一步完善埃万妥单抗联合兰泽替尼的安全管理模式策略。
奥希替尼联合化疗
FLAURA2 研究探讨了三代EGFR TKI联合化疗的治疗模式在EGFR经典突变一线治疗中的应用。研究结果显示，无论是研究者评估，还是盲态独立评审委员会（BICR）评估，与奥希替尼单药相比，奥希替尼联合化疗一线治疗均显著延长EGFR经典突变晚期NSCLC患者的PFS约9个月，降低疾病进展或死亡风险38% [8]。
此次ELCC会议上也公布了在FLAURA2研究中接受一线奥希替尼联合化疗治疗的患者中，按照培美曲塞暴露量进行的获益-风险特征分析 [9]。研究结果显示，培美曲塞维持治疗的暴露时长为3-9个月、9-18个月和≥18个月的三个亚组的患者中位PFS分别为24.7个月、27.6个月和30.6个月，说明随着培美曲塞治疗时间的延长，患者的PFS有延长的趋势。评估培美曲塞维持治疗的时间和优化获益-风险特征的进一步研究，将支持个性化治疗。
另一项来自中国的回顾性分析，探讨了真实世界中接受奥希替尼联合化疗一线治疗的患者的PD-L1表达与肿瘤缓解的关系[10]。在PD-L1高表达组（TPS≥50%）中，奥希替尼组的ORR为38.5%，奥希替尼联合化疗组为66.7%。
奥希替尼联合德达博妥单抗（Dato-DXd）
TROPION-Lung 14是一项正在进行的III期、开放标签、多中心、随机化研究，旨在探索EGFR经典突变NSCLC患者中，奥希替尼联合德达博妥单抗（Dato-DXd）一线治疗的疗效和安全性[11]。此次ELCC大会公布了这一研究的具体设计，为EGFR经典突变晚期NSCLC患者的一线治疗提供了全新的联合治疗思路。EGFR TKI与抗体偶联药物（ADC）的组合能否成为下一个“时代风口”，希望这项研究的数据发布之时能为广大临床医生解答这一疑惑。
其他
在本次ELCC上，除上述关键性全球III期临床试验的更新之外，研究者们还展示了一系列创新性的一线联合治疗模式的小样本探索结果[12, 13]。随着众多联合治疗方案的临床研究数据相继公布，针对EGFR经典突变NSCLC的一线治疗策略呈现出多元化的发展趋势。这些研究结果不仅丰富了临床治疗选择的参考数据，更为当前治疗方案的优化升级提供了重要的循证依据和潜在方向。
Q3. 此次ELCC会议公布了EGFR 经典突变晚期NSCLC一线治疗相关数据，您认为这些结果会怎样影响EGFR突变NSCLC的现有一线治疗格局？未来在临床实践中，我们需要关注哪些关键问题来更好地应用这些治疗方案？
联合治疗模式有望塑造EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗新标准
EGFR经典突变晚期NSCLC是一组复杂且存在异质性的疾病，EGFR-TKI单药可能不足以满足所有患者的治疗需求。随着联合治疗策略的广泛应用和临床验证，这一治疗模式有望在现有标准治疗方案的基础上，为EGFR经典突变晚期NSCLC患者带来更显著的临床获益。
MARIPOSA模式（埃万妥单抗联合兰泽替尼）是新型的无化疗方案，EGFR/MET双特异性抗体埃万妥单抗同时抑制EGFR和MET通路，可能带来协同治疗获益，同时因为保留了天然IgG1 Fc段功能，埃万妥单抗还可以增加免疫细胞趋化活性、诱导胞啃作用及EGFR和MET受体降解。埃万妥单抗联合兰泽替尼的独特作用机制可更好地控制颅内疾病，同时显著降低获得性耐药的异质性和复杂性。在全球III期MARIPOSA研究中，埃万妥单抗联合兰泽替尼较现有一线标准治疗表现出有临床意义和统计学意义的OS显著提升，展示出患者的长期生存获益，进一步支持其作为一线治疗新标准之一。
展望未来
未来研究需进一步深入探索生物标志物（如ctDNA动态变化）在患者分层中的应用价值，以精准筛选最适合接受联合治疗的目标人群。同时，针对联合治疗的耐药机制，亟需开展深入研究，以期为克服耐药提供科学依据和有效策略。此外，联合治疗的最佳序贯模式也值得进一步探索，以最大化患者的全程治疗获益。展望未来，期待以MARIPOSA模式为代表的联合治疗模式能够为更多EGFR突变患者带来“更长的生存期”与“更高的生存质量”兼顾的理想预后，同时也期待更多真实世界研究数据的积累，进一步验证其长期疗效和安全性，为临床实践提供更坚实的循证医学支持。
[1] Shi Y, Au JS, Thongprasert S, Srinivasan S,et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology （PIONEER）. J Thorac Oncol. 2014 Feb;9（2）:154-62.
[2] 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会，抗肿瘤药物安全管理专家委员会。三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（2022年版）[J]。中国肺癌杂志，2022，25(9):627-641。
[3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines).Non-Small Cell Lung Cancer. Version 3.2025. January 14, 2025. https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1450
[4] Cho BC, Lu S, Felip E, et al; MARIPOSA Investigators. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024 Oct 24;391(16):1486-1498. doi: 10.1056/NEJMoa2403614. Epub 2024 Jun 26. PMID: 38924756.
[5] Enriqueta Felip et al. 2024 ASCO Oral 8504.
[6] Zhixin, Yang. Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib in First-line (1L) EGFR-mutant (EGFRm) Advanced NSCLC: Final Overall Survival (OS) from the Phase 3 MARIPOSA Study. 2025 ELCC, Abstract 4O.
[7] Nicolas Girard, Preventing Moderate-To-Severe Dermatologic Adverse Events in First-Line EGFR-Mutant Advanced NSCLC Treated With Amivantamab Plus Lazertinib: Early Success of the COCOON Trial. 2025 ELCC, Abstract 10MO.
[8] D. Planchard, P.A. Jänne, Y. Cheng, et al; Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLCN Engl J Med 2023;389:1935-48.DOI: 10.1056/NEJMoa2306434.
[9] Characterisation of benefit-risk by pemetrexed (pem) exposure in patients (pts) with EGFRm aNSCLC treated with 1L osimertinib (osi) + platinum-pem in FLAURA2. 2025 ELCC Abstract 53P.
[10] Response to first-line osimertinib plus pemetrexed/carboplatin in EGFR-mutant advanced NSLCLC with high PD-L1 expression. 2025 ELCC Abstract 61P.
[11] Sarah B. Goldberg, et al. TROPION-Lung14: A phase 3 study of osimertinib ± datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) as first-line (1L) treatment for patients with EGFR-mutated locally advanced or metastatic (LA/M) non-small cell lung cancer (NSCLC). 2025 ELCC Abstract 123TiP.
[12] B Han, et al. Firmonertinib (formerly furmonertinib) combined with anlotinib in patients with treatment-naive EGFR-mutant non-small-cell lung cancer: updated results from FOCUS-A study. 2025 ELCC. 62P.
[13] Zhou Jin，et al. Firmonertinib plus anlotinib for first-line treatment of advanced EGFR L858R mutated non-small cell lung cancer. 2025 ELCC. 75P.
*截至发布日期
CRC Code: EM-179461
Approved Date: 2025-03-28
排版编辑：肿瘤资讯-TJ
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