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【专家面对面】2016 The Art of Oncology—精准时代下的规范化疗

2016年03月29日

徐瑞华教授：精准医学时代，化疗的应用策略

现在进入了精准医学时代，是传统诊疗模式向精准医学转化的过程，整个过程将两者有机地、有艺术地结合，对目前诊疗的提高最有帮助。如今在结直肠癌治疗中化疗仍然作为主体地位。精准医学不断兴起，我们认识到了一些分子事件，也有一些药物在临床应用，但所有的药物目前都建立在化疗的基础上。对于目前化疗药物该如何选择，有没有非常好的肿瘤标志物指导，实际上还需要探索。当然有一些如伊立替康不良反应的预测，尤其是UGT1A1已经有循证医学证据。对于II期肠癌的治疗，如单药5-FU类的指导，即错配修复基因，这些在临床上已经开始应用。但今天化疗还是占了主导作用。

江泽飞教授：化疗疗效及不良反应相关预测biomarker研究

乳腺癌有一些治疗相关的靶点。其中最传统的靶点是雌激素受体，雌激素受体阳性的患者对内分泌治疗具有依赖性，对化疗也不是特别敏感。随后发现Her-2，Her-2是一个预后因子，其实同时也是一个预测因子。所谓的预后因子就是Her-2表达的患者的预后差，但同时它又是一个紫杉类敏感或者靶向药物敏感的因子。还有其他一些如BRCA1对铂类、对奥拉帕尼的疗效预测，还有一些可能与代谢相关的标志都还在探索和研究阶段，还缺乏大量临床研究的证明来进行临床的实际应用。

沈琳教授：化疗方案的新组合、新应用方向的研究

可能大家都关注到最近几年来靶向治疗和精准医疗的热点和发展。如果你从事肿瘤的药物治疗就会发现，化疗现在还无法被替代，是很多肿瘤治疗的基础，包括非小细胞肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌等。比如现在有三大类化疗药用于进展期胃癌，包括氟尿嘧啶类、铂类包括顺铂和奥沙利铂、紫衫类包括多西紫杉醇和紫杉醇，这三大类药物是胃癌病人主要的治疗药。现在仅有的靶向药物是HER2（+）病人用的曲妥珠单抗，以及常规治疗失败后用的阿帕替尼。但HER2（+）的病人单用曲妥珠单抗效果很差，必须与化疗药结合。胃癌治疗中的一、二线治疗都离不开化疗药，现在国外用的抗VEGFR2单抗在用药时也需要与化疗结合，所以对胃癌来说化疗是不可缺失的主要选择。以后胃癌领域可能会发现越来越多的靶向药物和靶点、免疫治疗，到底化疗药该如何与新药结合需要临床研究和探索。但现阶段化疗仍然是胃癌的主要用药，靶向药物离不开化疗药作为最基本的用药，其他领域如结直肠癌也是如此。如果把化疗药用好能给病人带来更多的生存获益和改善。我们也期待随着精准医疗研究的发展能带来更多的靶向药物，希望化疗药物也能有特殊的选择人群，做到精准医疗。但是这些发展都离不开目前肿瘤的基本用药。如何改善药物疗效，降低不良反应是未来的研究热点。随着精准医疗大时代的到来，我们对胃癌的了解会越来越详细，能更有针对性地选择更准确的药物，不仅是靶向药物，也包括化疗药物。

叶定伟教授：化疗的个体化应用

前列腺癌中化疗是最基本的治疗方式之一，主要用于去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。以往CRPC一线治疗采用多西他赛联合强的松，随着时代进步现在有新的内分泌药物出现，使治疗策略发生微妙的改变。但不管怎么改变，多西他赛+强的松的强势地位没有发生变化。但CRPC中新型内分泌药物如阿比特龙、恩杂鲁胺和化疗谁先谁后，大家有争论，焦点在于如何个体化选择病人。目前主要根据一些指标判定，若CRPC病人进展很快，如Gleason 评分很高、PSA倍增时间很短、有明显疼痛症状、PSA进展很快、骨转移多，应该优先用多西他赛。当然化疗要很好的选择，即使病人PSA进展慢、症状比较轻，但病人相对年轻，则先化疗，失败后再用新型内分泌治疗，可能对病人获益更多。但是哪些病人更敏感呢？现在有些分子指标还在研究当中，比如AR-V7，即雄激素受体v7，在循环肿瘤细胞CTC中表达，如果阳性用化疗可能效果明显，若AR-V7阴性则效果差。所以很好的选择病人是未来个体化的方向。

李进教授：化疗药物新机制

首先要看化疗这个传统的抗肿瘤治疗方法跟现代的精准医疗有什么不同。过去在化疗药物时代主要应用细胞毒药物，这些药物的特点是好坏不分，对增殖速度特别快的细胞杀伤作用特别强。而人体内增殖速度特别快的正常细胞也容易受到化疗药的影响，即化疗药物的毒性。但在精准治疗时代，可以发现肿瘤细胞和正常细胞的不同，如某种基因的突变，或者某种蛋白质的异常表达。运用抑制这种基因的表达或蛋白质功能的方法来治疗肿瘤，将对正常细胞影响较小。这种突变和蛋白质的表达是肿瘤细胞特异的，所以我们称之为精准医学。精准医学的诊断相对容易，可以用基因测序的方法了解肿瘤细胞的基因突变，但能够获得的治疗手段还是非常有限，或者说这些靶向药物的治疗效果还不能够满足我们对治疗肿瘤的需要，这时要继续开拓抗肿瘤药物的手段。很高兴在EGFR系统中，在VEGF和VEGFR系统里面，以及c-Met，BRAF等基因方面已经有了很突出的进步。精准医学一定会给我们带来光明的前景。而最近免疫治疗靶向药物的进展，特别令人震惊。免疫治疗疗效卓越且毒性低。给我们带来了新的希望。

陆舜教授：精准医学时代，化疗的应用策略

首先来谈谈什么是精准治疗，精准治疗有多个不同定义，但其本质都是基于遗传信息学及大数据分析，以最合适的方式来治疗不同的病人。再说回化疗，化疗自第二次世界大战以来已经有数十年的历史了，一度是肿瘤内科最主要的治疗手段。我一直在思考的是，在精准医疗这个概念提出前，我们是否已经有了这种治疗方式。我认为，精准治疗是我们很早就应用到临床实践的一些方式的延续。比如说输血，A型血输A型血，B型血输B型血,这是为什么？是由他遗传特征决定的，这就有了精准医学的概念在里面。在肺癌领域，我们也曾经想寻找个体化化疗的方式，其研究大多集中在ERCC1之类DNA修复相关的酶类，在一些小样本回顾性研究中我们发现，ERCC1可以预测化疗，特别是含铂方案的疗效，ERCC1阳性的病人往往不能从含铂类方案中获益。但是随后这些概念被前瞻性的三期临床试验完全颠覆，我们并没有找到很好的肺癌化疗预测指标。但在寻找不良反应预测因素方面，我们成功了。比如在肺癌和结直肠癌之中都适用的使用UGT1A1来预测伊立替康不良反应。UGT1A1如果表现为77型或者67型的话，患者的腹泻会比较严重，甚至导致死亡。所以美国FDA在批准这个药物的时候是要求做这个酶的检测的。所以我觉得化疗在未来也一定是在同时寻找疗效预测指标和毒性预测指标，达到高效低毒的目的。

肺癌的化疗一度是肿瘤内科的唯一治疗手段，近年来，随着分子靶向治疗的不断进步，现呈两种治疗方式并重的情况，将来随着免疫治疗的兴起，可能会变为三足鼎立的形式，但化疗仍然会是一个基石。