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【JHO】既往HMA暴露的继发性AML一线治疗大比拼，谁获更佳结局？

2022年03月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

继发性急性髓系白血病(ts-AML)是AML的一种不良风险亚型，主要包括由前期血液疾病引起的AML或暴露于细胞毒性化疗或放疗后发生的AML（即治疗相关AML）。ts-AML患者的年龄相对较大，不良风险细胞遗传学和突变率较高导致患者的预后极差。现阶段ts-AML患者的最佳一线治疗方案尚不明确。发布于《血液学与肿瘤学杂志》J Hematol Oncol的综述对ts-AML患者进行了回顾性分析，并评价了不同一线治疗对临床结局的影响。

研究背景

在由既往诊断的髓系恶性肿瘤（例如，骨髓增生异常综合征MDS、慢性粒单核细胞白血病CMML、骨髓增殖性肿瘤等）引起的ts-AML患者亚组中，大部分既往接受过低甲基化药物(HMA)的患者在转化为AML后，预后极差。

在一项新诊断继发性AML患者的随机III期研究中，与标准7 + 3化疗相比，阿糖胞苷和柔红霉素的脂质体制剂CPX-351改善了患者缓解率和总生存期(OS)。然而，在133例既往因血液系统恶性肿瘤而暴露于HMA的患者亚组分析中，CPX-351和7 + 3化疗之间的结局无差异（中位OS：分别为5.7个月和5.9个月）。因为ts-AML患者的年龄相对较大，这些患者通常不适合接受强化化疗(IC)。另一方面，HMA联合venetoclax已成为不适合强化治疗的新诊断AML老年患者的新标准治疗。但是由于ts-AML患者数据不足被排除在批准该方案的关键性研究。鉴于缺乏可靠的数据来指导该低风险AML亚组的治疗选择，本回顾性研究，旨在评价一线AML治疗对ts-AML成人患者临床结局的预后影响。

研究方法

研究回顾性分析了562例因既往MDS或CMML而发生AML并接受低甲基化药物(HMA)治疗的患者。研究将ts-AML患者按治疗方式进行分层，强化化疗一线AML治疗(IC，n=271)、无venetoclax的低强度治疗(LIT)(n=237)或HMA加venetoclax(n=54)。

研究结果

从2004年6月至2021年1月，研究共纳入562例在机构接受一线AML治疗的ts-AML患者，其中48%接受IC作为AML一线治疗（IC组）， 42%接受不含venetoclax的LIT治疗（LIT组），10%接受HMA + venetoclax（venetoclax组）。总体人群的中位年龄为69岁（范围21～92岁）。IC组患者通常更年轻（中位年龄：IC组65岁vs其他方案治疗患者73岁；P < 0.0001）。

既往血液学疾病的中位治疗数为1（范围1～5），41%在AML诊断前接受过≥2种既往治疗。10%的患者既往接受过MDS或CMML的同种异体HSCT。人群中富集了低风险突变，包括28%的ASXL1突变、18%的RUNX1突变和27%的TP53突变（表1）。

表1 患者人口特征

全球研究人群的结局分析

对于整个研究人群，完全缓解(CR)为16%，CR/ 伴不完全血液学恢复(CRi)率为26%，CR/CRi/形态学无白血病状态(MLFS)为35%。30天和60天死亡率分别为9%和14%。整个队列的中位随访持续时间为47个月。中位缓解持续时间为7.7个月，1年和2年复发累积发生率(CIR)分别为63%和75%。中位无复发生存期(RFS)为5.7个月，1年和2年RFS率分别为26%和17%。中位OS为4.8个月，1年和2年OS率分别为19%和7%。

不同治疗方法的缓解率和早期死亡率

IC或LIT组患者之间的缓解率相似。与IC组或LIT组相比，venetoclax组缓解率更优。CR/CRi率（分别为39%vs. 25%；P=0.02）和CR/CRi/MLFS率更高（分别为54%vs. 32%；P=0.002）。

venetoclax组应答率增加主要见于非不良风险核型患者。在非不良核型者中， venetoclax组与IC组/LIT组的CR/CRi率分别为57%和30%(P=0.008)。然而，无论采用何种治疗方法，ts-AML和不良核型患者的CR/CRi率均较低（venetoclax组为18%和IC组/LIT组16%；P=0.8）(表2)。

3个治疗组的早期死亡率相似。IC、LIC和venetoclax组的30d死亡率分别为10%、9%和7%(P=0.74)，60d死亡率分别为25%、22%和20%(P=0.71)。

表2 不同治疗方法的缓解率

不同治疗方法的OS

Venetoclax组中位OS为5.8个月，1年OS率为34%，优于IC组（中位OS为4.5个月，1年OS率为14%）和LIT组（中位OS为4.8个月，1年OS率为22%）。与IC组/LIT组相比，venetoclax组的患者的RFS也更优（中位RFS分别为12.9个月vs.5.3个月；P=0.04)。值得注意的是，在接受HMA加venetoclax治疗的患者中，在AML进展时转换HMA的患者与继续使用相同HMA的患者之间的结局也无差异(P=0.82)（图1）。

在额外的亚组分析中发现venetoclax组的获益仅限于具有非不良风险核型的患者。非不良风险核型的患者中，venetoclax组的中位OS为13.7个月，1年OS率为54%。对于具有不良风险核型的患者，无论采用何种治疗方法，OS同样不佳（中位OS 3-5个月）。解释相关临床变量的倾向评分分析证实venetoclax组的OS也优于IC组（HR 0.56；95%CI 0.37–0.84；P=0.005）和LIT组（HR 0.61；95%CI 0.41–0.92；P=0.02)。

图1 (A)总生存期和(B)无复发生存期

HSCT对生存结局的影响

在一项具有里程碑意义的分析中发现，接受后续造血干细胞移植(HSCT)的ts-AML患者的3年OS优于未移植患者。51例患者（占整个研究人群的9%，32%达到CR/CRi/MLFS的患者）在首次AML缓解时接受了同种异体HSCT。从治疗开始至HSCT的中位时间为2.6个月（范围1.3～7.9个月）。与未接受HSCT患者相比，首次缓解时接受HSCT与OS显著改善相关（中位OS 9.1个月和3年OS 33%vs.中位OS 7.7个月和3年OS 8%；P=0.003）（图2）。

图2 接受HSCT和不接受HSCT的患者OS

研究结论

总之，本研究证明与不含venetoclax的IC或LIT等一线治疗方案相比，在ts-AML患者中，HMA + venetoclax一线治疗方案的缓解率更高，OS改善（尤其是在具有非不良风险核型的患者中）。另一方面，当ts-AML患者接受后续HSCT时，结局进一步改善，3年OS率为33%。值得注意的是对于有不良核型的ts-AML患者中，现有一线治疗的患者结局普遍不佳，现有治疗尚未满足临床需求。

参考文献

Short NJ, Venugopal S, Qiao W, et al. Impact of frontline treatment approach on outcomes in patients with secondary AML with prior hypomethylating agent exposure. J Hematol Oncol. 2022;15(1):12. Published 2022 Jan 29. doi:10.1186/s13045-022-01229-z

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna