三阴性乳腺癌的雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体HER2均为阴性，对内分泌治疗和HER2靶向治疗无效，故需进一步分型施策。根据复旦分型，三阴性乳腺癌可被进一步分为：免疫调节型、管腔雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质样型。FUTURE研究已经证实，免疫检查点PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗＋白蛋白紫杉醇二联方案治疗免疫调节型难治性晚期三阴性乳腺癌，客观缓解率高达52.6%。血管内皮生长因子受体VEGFR2、血小板来源生长因子受体PDGFR、干细胞生长因子受体c-kit三靶点酪氨酸激酶抑制剂法米替尼可能有助于进一步增强疗效。2022年3月3日，美国癌症研究学会《临床癌症研究》在线发表复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、王中华教授等团队的FUTURE-C-PLUS研究报告，探讨了法米替尼＋卡瑞利珠单抗＋白蛋白紫杉醇三联方案一线治疗晚期免疫调节型三阴性乳腺癌的有效性和安全性。
三阴性乳腺癌免疫治疗初见成效
三阴性乳腺癌(TNBC)，病理学上定义为雌激素和孕激素受体、人表皮生长因子受体2(HER2)过度表达或基因扩增缺失，占乳腺癌病例的10-20%。TNBC与高复发风险、较短的无病生存期和较差的预后相关。近年来，免疫治疗已成为TNBC的突破性治疗方法，显示出中等疗效，尤其是与其他疗法联合使用时。例如，3期IMpassion130研究表明，在意向治疗(ITT)人群和程序性死亡配体1(PD-L1)阳性亚组中，阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇均可延长转移性TNBC患者的无进展生存期(PFS)。在PD-L1阳性肿瘤患者中，与白蛋白结合型紫杉醇单药治疗相比，阿替利珠单抗和白蛋白结合型紫杉醇联合治疗观察到了具有统计学意义的PFS（7.5个月 vs 5.0个月）和具有临床意义的总生存期(OS)（25.4个月 vs 17.9个月）获益。在KEYNOTE-355研究中PD-L1联合阳性评分(CPS)≥10的转移性TNBC患者，与安慰剂+化疗组相比，帕博利珠单抗+化疗组的PFS改善（9.7个月vs 5.6个月）。然而，并不是所有的PD-L1阳性患者都能从免疫治疗中获益，一些患者的预后仍然是不佳的。识别与免疫治疗获益相关的特征是实现TNBC精准免疫治疗的重要内容，因此需要更精确地区分亚群和开发更有效的联合治疗方案。
三阴性乳腺癌免疫治疗还需更精准的亚群区分
由于三阴性乳腺癌的高度异质性，TNBC基于mRNA的表型可分为4种，它们具有不同的分子特征。在此基础上进行了FUTURE研究，这是一项1b/2期伞形试验，涉及难治性、转移性TNBC患者根据分子亚型接受治疗。总体结局有利，69例入组患者的客观缓解率(ORR)为29.0%。尤其是16例可评价的免疫调节TNBC患者中有10例(62.5%)在卡瑞利珠单抗（抗PD-1抗体）和白蛋白结合型紫杉醇联合治疗后达到客观缓解(OR)。
免疫调节型TNBC的特征为免疫细胞信号传导和肿瘤浸润淋巴细胞升高，与Burstein et al描述的基底细胞样免疫激活亚型相似，后者在IMpassion 130研究中从阿替利珠单抗和白蛋白结合型紫杉醇中获益更多。免疫调节型TNBC表现出免疫检查点分子[如程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和PD-L1]的mRNA高表达和适应性免疫系统的上调，因此表示其具有免疫治疗的潜在靶点。同时，肿瘤内CD8+T细胞和基质肿瘤浸润淋巴细胞阳性(sTIL +)与PD-L1 IC + 状态相关。阿替利珠单抗、帕博利珠单抗或纳武利尤单抗单药治疗 mTNBC的研究表明，当存在CD8 + T细胞和/或sTIL时，临床活性最高。Ib期KEYNOTE-173研究评估了化疗联合帕博利珠单抗新辅助治疗TNBC的安全性和初步抗肿瘤活性。在探索性分析结果中，pCR率与肿瘤PD-L1表达和sTIL水平呈正相关(18)。但我们应该注意到，KEYNOTE-173研究是一项非随机试验，因此无法确定PD-1单体的预测性。然而，在KEYNOT-522研究中，各亚组间（包括PD-L1表达亚组）帕博利珠单抗联合化疗在病理学完全缓解方面的获益基本一致。根据既往研究，在转移性肿瘤微环境中，使用CD8阳性细胞的免疫组化(IHC)（定义为CD8在至少10%的细胞上表达）是临床上选择免疫调节亚群容易获得的临床方法。CD8是sTIL的良好替代物，或sTILs是CD8的良好替代物，因为已经证明实体肿瘤中sTIL的上升实际上多为CD8阳性，因为这些细胞大多是相同的细胞。
肿瘤血管和肿瘤培养的免疫细胞之间的相互作用产生恶性循环，扰乱抗肿瘤免疫并促进肿瘤进展；异常的肿瘤血管促进抑制性免疫细胞浸润，促进肿瘤血管生成。抗血管生成治疗可改善几种实体瘤的抗肿瘤免疫疗效。lMpassion 130研究的肿瘤微环境(TME)探索性分析确定了与阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇疗效相关的TME组分。在PD-L1 IC + 患者中，通路分析发现血管生成与PFS减少相关，这意味着抗血管生成治疗可以增强免疫治疗的疗效。
新组合！免疫+抗血管生成+化疗一线治疗免疫调节型TNBC
卡瑞利珠单抗(SHR-1210)是一种抗PD-1的全人源化、高亲和力单克隆抗体，在多种癌症中具有临床活性和良好的安全性。法米替尼(SHR1020)是一种针对血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、血小板衍生生长因子受体和c-kit的新型强效多靶点酪氨酸激酶抑制剂。在这项2期FUTURE-C-Plus试验中，旨在评价法米替尼、卡瑞利珠单抗和白蛋白结合型紫杉醇新型三联治疗CD8阳性晚期TNBC患者的疗效和安全性。
入组人群
该研究患者入组年龄为18～70岁，入组条件需同时满足以下四条：
①mTNBC一线治疗（既往曾经辅助化疗者需要距离末次辅助紫杉类药半年以上复发转移）；
②符合本中心病理免疫组化（试剂SP57，Ventana）定义的免疫调节型CD8≥10%；
③按照RECIST 1.1至少有一个可测量的靶病灶；
④ECOG 0或1。
符合条件的患者接受该三联疗法。
用药方案
法米替尼20mg 口服每日一次持续用药，白蛋白紫杉醇100mg/m2静脉，第1,8,15天，卡瑞利珠单抗固定剂量200mg 第1和15天，4周（28天为一周期），直至病情进展或不可耐受的毒性，非毒性无进展情况下白蛋白紫杉醇至少6周期。主要研究终点为：RECIST 1.1确认的ORR率。样本量计算：本研究假设为ORR在60%的基础上增加15%，加上10%的脱落率，所需样本为46例。
患者特征
2019年10月至2020年10月期间，本研究筛选了122例患者，其中48例(39.3%)为本研究确定的CD8阳性(CD8≥10%)。这48例患者入组并接受治疗。所有患者均被纳入ITT和安全性分析人群中。2例患者(4.2%)在首次计划的基线扫描前因第二原发肿瘤(n = 1)或撤回知情同意(n = 1)而中止治疗。因此，46例患者被纳入PP人群（图1）。截至数据截止日期2021年10月12日，中位随访时间为17.0个月（范围：8.7-24.3），18例(37.5%)患者仍在接受治疗。基线特征总结见表1。简言之，中位年龄为50岁（范围：25-70岁）；23例患者(47.9%)有3个以上转移部位，24例患者(50.0%)有肺转移，10例患者(20.8%)有肝转移。大多数患者(60.4%[n = 29])既往接受过紫杉烷治疗。
图1. 入组流程
表1.患者基线特征
研究结果
在ITT人群中，44例(95.7%)患者的靶病灶大小较基线减小（图2A）。39例患者(81.3%，95% CI 70.2-92.3)达到确认的OR，5例CR和34例PR（表2）。中位至缓解时间为1.9个月（95% CI 1.8-2.0；图2B）。在39例缓解者中，中位DOR为14.9个月(95% CI NE-NE)，其中18例(46.2%)患者仍在持续缓解。DCR为95.8%(46/48)。此外，发生了25起(52.1%)疾病进展事件和16起(33.3%)死亡事件，中位PFS为13.6个月（95% CI 8.4个月-18.8个月；图2 C）。中位OS未达到（95% CI NE-NE；图2D）；12个月时的OS率为82.6%(71.6-93.6)，18个月时为54.4%(36.2%-72.6%)。
图2.肿瘤缓解瀑布图及PFS、OS曲线
表2. 肿瘤缓解率
另外，研究评价了肿瘤反应与体细胞突变（队列中2.5%）之间的关系。总的来说，KAT6A的体细胞突变与OR呈正相关(P = 0.044)，而BRCA1(P = 0.055)和PKD1(P = 0.034)表现出相反的趋势（图3D）。
安全性
大多数患者(96%[n = 46])至少发生了1起治疗相关不良事件(TRAE)（表3）。24例患者(50.0%)发生了3级或4级TRAE，其中最常见的是中性粒细胞减少症(33.3%[n = 16])、贫血(10.4%[n = 5])、发热性中性粒细胞减少症(10.4%[n = 5])、血小板减少症(8.3%[n = 4])、疲乏(6.3%[n = 3])和厌食(6.3%[n = 3])。在2例患者(4.2%)中观察到严重TRAE，1例(2.1%)发生3级败血症，1例(2.1%)发生3级免疫相关心肌炎。在后一例病例中，重症监护和泼尼松给药后一周心肌炎缓解，但永久停止免疫治疗。未发生给药相关死亡。其中，26例患者(54.2%)发生了与卡瑞利珠单抗相关的免疫AE，其中最常见的是TSH升高（54.2%；表3）。4例患者(8.3%)发生3级潜在免疫相关AE，1例(2.1%)发生心肌炎，2例(4.2%)发生甲状腺功能减退，1例(2.1%)发生ALT/AST升高。2例3级甲状腺功能减退患者接受皮质类固醇并恢复卡瑞利珠单抗治疗。3级ALT/AST升高患者接受护肝和降低酶活性治疗，并重新开始卡瑞利珠单抗治疗。
表3.不良事件
所有的48例患者均接受至少一个完整周期的治疗。白蛋白紫杉醇的中位治疗周期为8（范围：1-8个周期），卡瑞利珠单抗和法米替尼的中位治疗周期为10（范围：1-26个周期）。2例患者(4.2%)因3级TRAE停止治疗。3例患者(6.3%)中止治疗（法米替尼组2例，白蛋白紫杉醇组1例）。4例患者(8.3%)至少需要中断1次法米替尼给药；分别有4例(8.3%)和6例(12.5%)患者至少需要中断1次卡瑞利珠单抗和白蛋白紫杉醇给药。35例患者(72.9%)降低了法米替尼剂量。
免疫肿瘤学正在TNBC治疗中迅速发展，但追求更好的疗效仍然存在障碍。与免疫“热肿瘤”（如黑色素瘤）相比，TNBC缺乏丰富的效应T细胞，导致抗肿瘤免疫效应有限和免疫治疗不成功，因此必须确定免疫细胞浸润较高的TNBC患者亚组。此外，必须制定新的策略使这些肿瘤真正成为联合免疫治疗的“热肿瘤”。
目前，已经产生了许多生物标志物来对免疫治疗有效的患者进行分类，包括PD-L1、CXCL9以及肿瘤突变负荷(TMB)等，但这些生物标志物的临床效果仍然存在争议，即使是常用的PD-L1表达。
本研究的重点是使用CD8进行免疫调节型TNBC的筛选。既往我们确认了CD8阳性T细胞是免疫调节TNBC的标志，并在FUTURE试验中验证了这一假设。同时，乳腺癌中TIL的数量已被确定为TNBC患者生存率改善的预后因素。目前，所有研究均表明sTlls和CD8可反映免疫调节型TNBC，且与PDL1无关。同时，我们认为通过IHC测定CD8的水平是比昂贵的基因组检测更容易定量实体瘤中免疫细胞的方法。该方法可能在其他恶性肿瘤中具有广泛的应用。然而，缺乏检测标准化是TNBC免疫治疗的一个新问题。对于相同的生物标志物，使用一种以上的检测是有问题的，因为检测具有不同的阳性误差率。正如，国际免疫肿瘤学生物标志物工作组在《柳叶刀肿瘤学》中所评论的，在药物获批之前，应强制要求行业进行与其他类似检测的一致性研究。由专业组织（如ASCO和ESMO）制定的临床实践指南不仅应支持试验中使用的伴随诊断检测，还应支持任何经过严格验证的能够定义基本相同人群的等效实验室检测。另一方面，良好的替代生物标志物，如CD8/sTIL，具有已确立的治疗预测评分指南，可能有助于药物的批准和应用。
此外，单药免疫治疗的获益受到既往转移性疾病治疗线数的影响。在未经选择的TNBC患者中，抗PD-L1抗体阿替利珠单抗一线治疗的ORR为24%，二线或二线以上治疗的ORR为6%。这是由于转移部位免疫缺陷较多，免疫细胞较少，包括CD8 + T细胞。这一观察结果与已知的免疫抑制增加和肿瘤进展过程中发生的免疫学特征变化一致，表明早期免疫治疗可使获益最大化。免疫治疗联合化疗不仅可降低早期进展的风险，还可利用化疗众所周知的免疫调节特性增加肿瘤抗原性。因此，可以预期免疫调节型TNBC患者一线接受免疫检查点抑制剂和化疗联合治疗（基于CD8表达作为疗效预测的生物标志物）将获得巨大的临床获益。
另一个要点是在已建立的免疫治疗基础上加用抗血管生成药物。已证实异常的肿瘤相关新生血管可诱导各种免疫抑制特征，抗血管生成治疗可改善肿瘤免疫微环境。IMpassion 130研究在肿瘤微环境(TME)探索性分析发现血管生成与PFS缩短相关。因此，该研究想要探索患者是否从免疫检查点阻断加血管生成抑制中获益更多。在入组接受法米替尼、卡瑞利珠单抗和白蛋白结合型紫杉醇治疗的48例晚期免疫调节型TNBC患者中，可评估的疗效（ORR=81.3%；中位PFS为13.6个月）和良好的耐受性（仅3例患者因TRAE而停止治疗）支持该假设。据我们所知，与IMpassion 130（阿替利珠单抗 + 白蛋白结合型紫杉醇，ORR = 56.0%）、KEYNOTE-355（帕博利珠单抗 + 化疗，ORR = 41.0%）、CBCSG006和GAP（基于顺铂的化疗，ORR分别为64.0%和81.1%）相比，晚期TNBC治疗领域的缓解令人印象深刻。此外，患者表现为快速缓解（中位至缓解时间为1.9个月）和持久缓解（中位持续时间为14.9个月）。尽管OS数据尚不可用，但在12个月时观察到令人鼓舞的OS率(82.6%，95% Cl 71.6%-93.6%)。
安全性方面，法米替尼、卡瑞利珠单抗和白蛋白结合型紫杉醇联合治疗的安全性特征与抗PD-1/PD-L1抗体加VEGF通路抑制剂或化疗治疗晚期TNBC报告的安全性特征一致。三联方案耐受性良好，仅2例患者因AE停止治疗。最常见的3级或4级TRAE为中性粒细胞减少(33.3%)，发生率与FUTURE试验中卡瑞利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇报告的37.0%相似，但高于IMpassion 130研究中报告的8.2%。这种差异可能部分归因于亚洲患者对化疗血液学毒性的易感性更高。总体而言，通过调整剂量和使用粒细胞集落刺激因子，血液学事件通常可管理且可逆。
研究结果表明，该三联方案对免疫调节型TNBC具有强效抗肿瘤活性，同时可进一步设计了法米替尼和卡瑞利珠单抗联合在新辅助和转移背景下的无化疗方案。值得注意的是，通过抗体-药物偶联物(T-DXd)加durvalumab治疗HER2低表达TNBC的肿瘤内免疫激活显示了有希望的结果(ORR = 67%)。
总之，作为不可切除、局部晚期或转移性免疫调节TNBC患者的一线治疗，法米替尼、卡瑞利珠单抗和白蛋白紫杉醇的新型联合治疗表现出明显的抗肿瘤活性和可管理的毒性。研究结果支持这种三联治疗作为晚期免疫调节TNBC的潜在一线治疗选择。
Chen L, Jiang YZ, Wu SY, et al. FUTURE-C-PLUS (NCT04129996): Camrelizumab in Combination With Nab-paclitaxel and Famitinib as a First-line Treatment in Patients With Unresectable Locally Advanced or Metastatic Immunomodulatory Triple Negative Breast Cancer: An Open, Single-arm, Multicenter, Efficacy and Safety Phase II Clinical Study. Clin Cancer Res. 2022 Mar 3. Online ahead of print.
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