我国淋巴瘤发病率近几年呈现上升趋势，是中国增殖最快的十大肿瘤之一。随着近些年精准医疗的发展，淋巴瘤诊疗模式已经从单纯的放化疗进入到精准化、个性化、多种治疗方式齐头并进的时代。多研究证实CD30在多种淋巴瘤亚型存在不同程度的表达，这就为其成为治疗的理想靶点奠定了基础。【肿瘤资讯】特邀江苏省人民医院李建勇教授与范磊教授，分享中国淋巴瘤临床诊疗现状以及以 CD30 靶向治疗为代表的新型治疗药物的应用进展，详情如下。
江苏省人民医院，浦口慢淋中心
南京医科大学第一附属医院血液科主任、博士生导师、博士后合作导师
南京医科大学A类特聘教授
中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员，第五届 名誉主任委员、淋巴瘤学组组长
中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
CSCO中国淋巴瘤联盟副主席
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省老年医学会血液学分会主任委员
江苏省医师协会血液科医师分会候任会长
江苏省医学会血液学分会前任主任委员
南京医学会血液学分会主任委员
中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员
中国淋巴瘤诊疗领域的机遇与挑战
李建勇教授：当前在新药的大环境下，我们中国的淋巴瘤患者是有机会获得长期生存的，但现实问题是之前统计的5年生存率不足40%，显著低于西方国家的长期生存率。对于我们中国的临床医生而言，特别淋巴瘤医生，如果想要帮助患者获得长期生存，首先要遵循规范化诊疗，包括规范化的诊断、规范化的治疗、规范化的监测及规范化的随访等，这对淋巴瘤全程管理非常重要。其次，随着创新药物的陆续上市，比如各种各样的单克隆抗体、靶向小分子药物、免疫检查点抑制剂（如PD-1单抗），甚至是CAR-T细胞治疗，均为B细胞淋巴瘤的治疗带来了非常显著的进展。而对于T细胞淋巴瘤而言，比如外周T细胞淋巴瘤，由于靶向CD30抗体偶联药物（ADC）的问世，外周T淋巴瘤患者的长期疗效获得显著提升。而且，目前对中国患者来说，这些创新型药物的可及性越来越强，国内创新企业紧追国际进展，国内很多“me too”或者“me better”的创新药物也逐渐问世，患者的获益也随之越来越多。
因此，随着临床医生遵循规范化诊治以及规范化应用创新药物，中国淋巴瘤患者的长期生存必定越来越长，生活质量也会越来越高。
维布妥昔单抗为CD30阳性淋巴瘤的治疗带来新突破
李建勇教授：相对而言，B细胞淋巴瘤治疗方面进展较快，T细胞淋巴瘤进展相对缓慢，直到靶向CD30的ADC药物维布妥昔单抗（简称“BV”）的出现。维布妥昔单抗可使外周T细胞淋巴瘤患者的有效率和长期生存获得显著改善，是外周T淋巴瘤治疗史上的革命性进步。在临床实践中，我们通常将维布妥昔单抗应用于CD30阳性淋巴瘤患者的治疗中。研究显示，维布妥昔单抗在间变大细胞淋巴瘤（不管是ALK阴性还是ALK阳性）的患者中取得了非常卓越的疗效。另外，我们在临床上也会将维布妥昔单抗尝试应用于霍奇金淋巴瘤的治疗。除此之外，其他的CD30阳性淋巴瘤，不管是T细胞淋巴瘤，还是纵隔大B细胞淋巴瘤等，目前维布妥昔单抗在临床上应用得也越来越多，疗效也逐渐显现。对于经济条件允许的患者，维布妥昔单抗也可尝试用于移植后的巩固治疗中。
总体而言，维布妥昔单抗目前在临床上应用得越来越多，为越来越多的患者带来了显著的临床获益。
举个例子，弥漫性大B细胞淋巴瘤患者一旦复发或难治，预后极差。对于复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤，单独应用PD-1单抗的效果不佳，我们尝试应用了维布妥昔单抗联合PD-1单抗进行治疗，结果患者也因此获得了完全缓解，完全缓解后顺利进行了自体造血干细胞移植，并取得非常好的疗效。临床试验中，我们有几例患者移植后复发或难治，但应用几次维布妥昔单抗治疗后，疾病症状明显改善，并且也获得了长期生存。
CD30靶向治疗在CD阳性淋巴瘤治疗中前景无限
李建勇教授：正如刚刚所说，维布妥昔单抗在间变大细胞淋巴瘤以及霍奇金淋巴瘤这两种淋巴瘤中疗效突出，在其他CD30阳性淋巴瘤中也同样能取得很可观的疗效。
就未来的探索方向而言，我认为部分同时伴有PD-L1表达的CD30阳性淋巴瘤患者，我们可尝试应用PD-1单抗联合维布妥昔单抗，有可能会带来更好的治疗效果；维布妥昔单抗联合化疗也是重要的探索方向，比如针对霍奇金淋巴瘤，我们已经尝试了维布妥昔单抗联合AVD的方案。另外，随着创新药物不断的探索，如小分子靶向药物，维布妥昔单抗与其联合也是一个值得探讨的方向。
总之，维布妥昔单抗未来的探索方向非常明朗，有望为中国的临床医生和淋巴瘤患者提供更多治疗选择。
江苏省人民医院血液科，科室副主任
医学博士、主任医师、教授
中国抗癌协会第一届青年常务理事
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届青委副主委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
江苏省医学会血液分会青委副主委
美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后
研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗
CD30：打开CD30阳性淋巴瘤治疗新世界
范磊教授：CD30是位于激活的淋巴细胞上的一种膜蛋白受体，是肿瘤坏死因子受体超家族的一员，目前已发现尤其是在淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤和部分B细胞淋巴瘤上面都有一定程度的表达。因此，长期以来我们期望能够有针对CD30这个靶点的药物出现。但之前很长一段时间，虽然临床上有这样的需求，但针对CD30的药物一直没有上市，直到维布妥昔单抗的出现。
维布妥昔单抗是由靶向CD30的单克隆抗体cAC10与抗微管药物单甲基澳瑞他汀E（MMAE）经二肽连接子连接而成的抗体偶联药物，在以往单克隆抗体药物的基础上增加了一定的靶向性的化疗作用，从而发挥靶向杀伤作用。因此，维布妥昔单抗的问世改变了CD30淋巴瘤的临床治疗现状，提高了这部分患者的生存获益。
维布妥昔单抗作为目前临床上非常重要且唯一上市针对CD30淋巴瘤的商业化药物，在多种淋巴瘤治疗中展现出非常不错的临床疗效，并获得了指南推荐。在临床上，尤其是霍奇金淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤以及其它CD30阳性的外周T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤，我们都可以尝试使用CD30靶向药物进行治疗。
突破困境，带来选择：CD30 ADC药物为CD30阳性淋巴瘤开辟治疗新路径
范磊教授：正如刚才所说，CD30靶向药物维布妥昔单抗的上市改变了CD30阳性淋巴瘤临床治疗局面，使这类疾病的治疗从单纯的化疗逐步转变为免疫治疗或免疫联合化疗。以霍奇金淋巴瘤为例，维布妥昔单抗首先是在复发难治性霍奇金淋巴瘤当中取得了非常不错的临床疗效，目前正在探索一线应用的价值。目前著名的ECHELON-1临床试验就是针对晚期霍奇金淋巴瘤应用传统ABVD方案 vs AVD方案联合维布妥昔单抗（BV）一线应用的疗效和安全性。经过了疗效的评估和长期的随访之后，我们发现含维布妥昔单抗的治疗方案无论是在疗效还是在生存方面，表现出明显的优势。因此，目前而言，对于晚期霍奇金淋巴瘤患者，推荐使用AVD方案联合维布妥昔单抗（BV），有可能为疗效和生存带来更大获益。
另外，在外周T细胞淋巴瘤中，维布妥昔单抗首先是在复发难治的CD30阳性外周T细胞淋巴瘤患者治疗中取得了不错的疗效，尤其是间变大细胞淋巴瘤，单药有效率超过70%，完全缓解（CR）率30%～40%。正是在这个基础上，ECHELON-2临床试验针对CD30阳性外周T细胞淋巴瘤比较了标准CHOP方案与维布妥昔单抗联合CHP的疗效和安全性。经过3年随访以及2021年ASH刚刚发布的5年随访数据，我们可以看到含维布妥昔的联合治疗方案较之于CHOP方案能带来疗效和生存方面的显著获益，即使随访长达5年，这种获益仍然存在，而且各个亚组中也能观察到此获益。
因此，从目前获得的数据来看，含有维布妥昔单抗的联合方案较以往的单纯化疗方案无论是对于初诊霍奇金淋巴瘤还是CD30阳性外周T细胞淋巴瘤，都展现出更优的临床疗效；而在复发难治患者中，维布妥昔单抗方案的疗效获益更为突出。所以，维布妥昔单抗的问世有望满足传统化疗始终未满足的临床需求。
安全性方面，维布妥昔单抗的总体安全性可靠，因为其作为针对CD30这个靶点的靶向药物，脱靶效应相对少见，可能会存在一些相应的神经系统毒性，但目前来看大多数级别较低，而且经对症处理或药物停用后，基本都可逆、可控。所以，临床上对于这一类药物的安全性是非常有信心的。
维布妥昔单抗有望成为经典型霍奇金淋巴瘤治疗的重要组成部分
范磊教授：对于经典型霍奇金淋巴瘤，虽然目前是一个可治愈性疾病，但临床上30%～35%的患者即使经过了标准一线治疗仍会出现疾病的进展、复发或难治，以往此部分患者通常采用二线化疗甚至自体造血干细胞移植，但有效率比较有限。因此，新药是临床上解决这类患者治疗难题的一个重要方向。
结合目前临床，无论是针对二线复发还是自体造血干细胞移植后复发的经典型霍奇金淋巴瘤患者，维布妥昔单抗单药或联合使用均能带来不错的临床疗效。除了维布妥昔单抗之外，目前临床上还有另外一类药物，即PD-1单抗。目前我们在探索维布妥昔单抗联合PD-1单抗在复发/难治患者中的应用疗效。目前数据显示，两者联合后对有效率较单药应用明显提升。除此之外，研究也探索了两者联合在初诊霍奇金淋巴瘤特殊人群如年纪偏大、不能接受化疗的患者中的应用价值，从目前现有研究结果来看，联合后的疗效与经典方案接近。所以，我们预期无论是在复发难治性的经典型霍奇金淋巴瘤患者，还是初诊患者，以维布妥昔单抗为代表的新型药物会成为未来很重要的治疗组成部分。
2021年ASH大会CD30阳性淋巴瘤治疗方面的重要进展
范磊教授：2021年刚刚结束的美国血液学会（ASH）年会期间公布了血液肿瘤包括淋巴瘤的很多研究进展，其中CD30阳性淋巴瘤也是一个重点领域。
在霍奇金淋巴瘤中，本次ASH报道了一项国际、多中心的登记临床研究，主要分析了多个国家（包括中国）霍奇金淋巴瘤临床治疗的现状及预后。从现在已经公布的中国亚组数据来看，我们中国初诊霍奇金淋巴瘤患者总体的临床疗效与国际上是类似的，但复发难治患者的长期生存明显差于国际其它中心的报道。所以，中国的霍奇金淋巴瘤尤其是复发难治患者的临床疗效，仍存在很大的提升空间。另一项来自于美国的真实世界调查性研究调查了欧美等发达国家霍奇金淋巴瘤临床治疗尤其是一线治疗的方案选择。我们知道，ABVD方案目前仍是大多数霍奇金淋巴瘤一线治疗的选择，已沿用超过20年。而随着以维布妥昔单抗为代表的新型药物的问世，新药联合传统化疗，比如维布妥昔单抗联合AVD方案，ECHELON-1研究显示其对于晚期初诊霍奇金淋巴瘤来说，相对于经典的ABVD方案，在疗效方面有着明显的提升。因此，在欧美发达国家，目前对于霍奇金淋巴瘤尤其是晚期患者的一线治疗，已经逐渐从传统的ABVD方案过渡到以新药为基础的联合治疗方案（如维布妥昔单抗联合AVD方案），我相信中国的霍奇金淋巴瘤治疗在未来也会延续这个趋势。
在CD30阳性的外周T细胞淋巴瘤中，本次ASH上最重要的进展还是ECHELON-2临床试验长期随访结果。外周T细胞淋巴瘤的治疗一直是临床上的重点和难点，标准的CHOP方案应用最为广泛，但并没有完全解决实际的临床问题，5年生存率低于30%，还有很大的提升的空间。而ECHELON-2研究正是着眼于这个临床上需要迫切解决的问题，针对CD30阳性外周T细胞淋巴瘤，在CHOP方案基础上联合维布妥昔单抗进行了探索。从本次ASH公布的5年长期随访数据来看，结论与既往公布的结论大致相同，也就是说，经过了长期的随访，我们仍能看到维布妥昔单抗的加入明显提升了这部分患者的临床疗效和生存预后。该研究充分证实了维布妥昔单抗为CD30阳性的外周T细胞淋巴瘤，尤其是间变大细胞淋巴瘤，能带来显著的生存获益。基于此，我们也可以预期未来对于临床上既往预后很差的外周T细胞淋巴瘤，特别是CD30阳性的患者，维布妥昔单抗的加入能够在CHOP方案的基础上明显改善患者的临床生存。
排版编辑：Alin
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