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CTLA-4与PD-1在T细胞运动调控及肿瘤免疫治疗中的机制与应用前景

05月16日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

近年来,免疫检查点阻断(ICB)疗法成为肿瘤治疗的一大突破,其原理是利用单克隆抗体阻断抑制性受体[如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和程序性死亡受体1(PD-1)及其配体PD-L1]的功能。有效的抗肿瘤免疫依赖于肿瘤特异性效应T细胞的激活、调节性T细胞的抑制以及效应T细胞向肿瘤组织的成功迁移。一项发表在Frontiers in lmmunology上的一篇研究[1]旨在深入探讨CTLA-4和PD-1在调控T细胞能动性中的作用,并分析如何利用这些机制来增强T细胞对肿瘤的浸润和清除能力。

CTLA-4

CTLA-4是一种控制外周耐受和自身免疫发展的T细胞共受体。CTLA-4被认为在淋巴结的新抗原呈递过程中发挥作用,并能影响对原发性和继发性抗原的反应。研究表明,CTLA-4能够通过多种机制调控T细胞运动。

“反向终止信号模型”:

CTLA-4诱导T细胞运动,并限制T细胞在抗原呈递过程中与树突状细胞(DC)的结合时间。这种接触时间的减少会降低T细胞受体(TCR)连接和信号传导的效率,从而提高激活T细胞所需的阈值。

调控趋化因子受体:

CTLA-4可以上调关键趋化因子受体CCR5和CCR7的表达,并增强其对趋化因子CCL4(MIP-1β)、CXCL12(SDF1α)和CCL19的敏感性。这可能通过抑制G蛋白偶联受体激酶(GRK)对趋化因子受体的磷酸化,从而阻止其脱敏和降解来实现。

PD-1

PD-1是CD28超家族的成员,负向调节T细胞活化。PD-1或其配体PD-L1的阻断在治疗多种癌症方面显示出20%~30%的存活率。PD-1主要通过其胞质区的免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)结合蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2,来产生负向信号,从而限制B细胞和T细胞的信号传导。与CTLA-4类似,PD-1的阻断也被发现可以破坏T细胞与其他细胞(包括抗原呈递细胞)的结合,从而影响T细胞的整体运动和迁移。PD-1的调节作用主要体现在对CD8+T细胞毒性效应功能的影响。

CTLA-4和PD-1对T细胞能动性的调节

早期研究发现,CTLA-4基因敲除小鼠会出现显著的器官浸润现象,这提示CTLA-4可能直接影响T细胞的迁移和能动性。此外,体内T细胞亚群中CTLA-4的消耗表明,虽然Tregs上的CTLA-4抑制了T细胞的异常活化,但常规T细胞上CTLA-4的表达可防止异常活化的T细胞浸润并造成非淋巴组织的致命损害。

CTLA-4的一个关键功能是干扰T细胞与抗原呈递细胞(APC)形成稳定结合物的能力。在“反向终止信号模型”中,CTLA-4能够诱导T细胞运动,减少其与抗原呈递细胞(DCs)的接触时间,从而提高T细胞活化的阈值。CTLA-4的激活能够诱导T细胞形成典型的运动形态,这一过程依赖于PI3K、Vav-1、Cdc42和肌球蛋白轻链激酶等多种信号分子的参与。

此外,CTLA-4还能上调趋化因子受体CCR5和CCR7的表达,增强T细胞对趋化因子的敏感性。与CTLA-4类似,PD-1阻断也能减少T细胞与DCs的接触时间。PD-L1与PD-1的结合会增强细胞间的黏附,而抗PD-1抗体则能解除这种黏附,恢复T细胞的运动能力。

总体而言,目前的数据表明CTLA-4和PD-1会改变T细胞与其他细胞(包括抗原呈递细胞)的相互作用,从而改变T细胞的整体运动和迁移。调节作用的具体性质可能因T细胞的性质、是否发生CTLA-4连接以及淋巴微环境中的炎症状况而异。

CTLA-4和PD-1阻断在肿瘤模型中的应用

研究表明,CTLA-4在T细胞进入肿瘤组织和在肿瘤微环境中的运动方面发挥着重要作用。CTLA-4阻断疗法可能通过增加血液中循环T细胞的数量,从而促进T细胞对肿瘤组织的浸润。肿瘤组织通常会形成免疫豁免微环境,阻碍T细胞的进入,而CTLA-4阻断则可能帮助T细胞克服这一障碍。在动物模型中,抗CTLA-4治疗能够增强肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)在肿瘤内的运动。相较而言,抗PD-1治疗可能更多地影响已经存在于肿瘤组织内的T细胞,特别是CD8+ T细胞,并逆转其耗竭状态。CTLA-4和PD-1的联合阻断有望通过增强T细胞的能动性并逆转其耗竭状态,从而产生协同抗肿瘤效应。

CTLA-4和PD-1可能对T细胞抗肿瘤反应具有相似的影响;然而,它们作用方式的差异也可能表明存在差异。例如,抗PD-1阻断PD-1与PD-L1结合的能力较弱,这可能表明其对已定位于肿瘤中的T细胞的作用较弱。它对CD8+ T细胞的主要功能也可能导致对该亚群的作用受限。这可能与抗PD-1恢复衰竭T细胞功能的作用协同作用。相比之下,阻断和直接增强迁移能力的联合作用预计会导致T细胞向肿瘤内迁移增加。同时,它对 CD4+ 和CD8+ T细胞的影响可能意味着其对T细胞群中这两个主要亚群具有更普遍的作用。综上所述,CTLA-4阻断疗法可增强T细胞对肿瘤进入受限部位(例如T细胞可能被麻痹的肿瘤周围部位)的免疫监视。CTLA-4和PD-1阻断等联合疗法的协同作用可能是由于在不同T细胞和不同微环境中,T细胞活力增强和T细胞耗竭逆转。

结论

尽管CTLA-4影响T细胞生物学的许多功能,但其对组织和肿瘤浸润的影响将是未来研究的热点。CTLA-4抗体可能有助于T细胞进入肿瘤,并改变其在肿瘤内的移动和迁移速度。进一步的研究将揭示并利用这一特性,以促进T细胞进入肿瘤,从而更有效地清除肿瘤。CTLA-4和PD-1在调控T细胞运动和迁移中发挥着复杂而重要的作用。深入理解这些机制,并将其应用于肿瘤免疫治疗,有望进一步提高治疗效果,为癌症患者带来更多希望。未来的研究将继续探索和利用这些特性,以促进T细胞更有效地进入肿瘤并清除肿瘤细胞。


参考文献

[1].Brunner-Weinzierl MC, Rudd CE. CTLA-4 and PD-1 Control of T-Cell Motility and Migration: Implications for Tumor Immunotherapy. Front Immunol. 2018;9:2737.

审批号:CN-159704    有效期至:2026-05-09
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