随着以PD-1/PD-L1以及CTLA-4为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）的发展，免疫治疗单药或联合治疗已经获批转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)一线和二线治疗，极大改善了mNSCLC患者的临床预后，并且正在向辅助/新辅助阶段前移。本文详细报道了mNSCLC一线免疫治疗的现状及为个体患者选择最佳免疫治疗所面临的挑战，相关研究发表在最新JCO杂志。
一、背景
近年来，随着免疫治疗的兴起，极大改善了包括肺癌在内的多个晚期实体瘤一线治疗现状。除EGFR、ALK以及ROS1等驱动基因阳性NSCLC以外，几乎所有驱动基因阴性晚期NSCLC都会接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗，给患者带来显著生存获益。此外，免疫治疗还在NSCLC辅助/新辅助阶段进行了一系列探索，并且取得了初步疗效。图1为mNSCLC的一线免疫治疗发展现状。
图1 mNSCLC一线免疫治疗临床研究汇总
一线单药免疫治疗临床试验
在多种潜在的生物标志物中，高PD-L1表达（≥50%）(肿瘤比例评分TPS)一直是抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗疗效的最有效预测生物标志物。随着免疫治疗二线治疗结果的公布，随后开启了多个前瞻性随机III期临床试验，旨在评估抗PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗相比于含铂药物化疗对于驱动基因阴性mNSCLC的疗效和安全性（图2）。
图2 mNSCLC一线ICI单药治疗III期临床研究汇总
KEYNOTE-024 研究旨在评估帕博利珠单抗对比含铂化疗对于PD-L1 TPS≥50%、无表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）驱动基因突变的初治晚期NSCLC患者的有效性与安全性。研究共纳入305例患者，1:1 随机分为帕博利珠单抗单药治疗组（200 mg Q3W）及化疗组。化疗组患者在疾病进展后可交叉至帕博利珠单抗治疗组。研究的主要终点为无进展生存（PFS），次要终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。截至2020年6月1日，经过5年长期随访，帕博利珠单抗较化疗仍然体现出更持久的OS获益。尽管化疗组中近66%的患者接受后续PD-1/PD-L1抑制剂治疗（化疗组55%的患者交叉至帕博利珠单抗治疗），帕博利珠单抗组5年OS率较化疗组提升近一倍（31.9% vs 16.3%），中位OS分别为26.3个月和13.4个月，HR为0.62。3年PFS率更是达到化疗组的5倍（22.8% vs 4.1%），中位PFS分别为7.7个月和5.5个月，HR为0.50。帕博利珠单抗整体安全性可控，3-4级治疗相关不良事件发生率明显低于化疗(TRAEs, 26.6% vs 53.3%)。
KEYNOTE-042研究共入组1274例mNSCLC患者，随机分配接受帕博利珠单抗(35个周期，200mg，Q3W)或化疗治疗。研究结果显示，相比于化疗，帕博利珠单抗单药治疗组患者OS显著延长（中位OS 16.7个月vs 12.1个月；HR= 0.81）。然而，在PD-L1高表达的患者中，生存获益最显著（TPS≥50%，中位OS 20个月vs 12.2个月；HR= 0.69），而PD-L1 TPS 1%-49%患者的中位OS与化疗相似（13.4 vs 12.1；HR= 0.92）。上述结果在经过47个月的随访后继续得到证实。根据上述结果，帕博利珠单抗被FDA批准用于PD-L1≥1%晚期NSCLC一线治疗，同时被欧洲药物管理局(EMA)批准用于PD-L1≥50%晚期NSCLC一线治疗。
EMPOWER-Lung 01研究共入组563例mNSCLC患者，结果显示，西米普利单抗（cemiplimab）单药相比化疗可以显著延长患者PFS（中位PFS 8.2个月vs 5.7个月；HR= 0.54）和OS（中位OS 未达到vs 14.2个月；HR= 0.57）。在本试验中，交叉率达到74%。与化疗相比，西米普利单抗治疗组3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率更低(28% vs 39%)。探索性回顾性分析结果显示，在PD-L1表达水平≥90%的患者中观察到明显的生存获益，这与其他抗PD-1抗体的回顾性分析结果相似。最近，西米普利单抗被FDA和EMA批准用于PD-L1表达水平≥50%的mNSCLC患者一线治疗（图2）。
IMpower-110研究评估了抗PD-L1抗体阿替利珠单抗相比于含铂化疗对于572例PD-L1表达水平≥1%的mNSCLC患者的临床疗效。研究结果显示，在高PD-L1表达组中，相比于化疗，阿替利珠单抗可以显著改善患者OS(中位OS 20.2个月vs 13.1个月；HR= 0.59)、PFS(中位PFS 8.1个月vs 5.0个月；HR= 0.63)和有效率(38.3% vs 28.6%)。本研究不允许治疗交叉，只有35%的PD-L1高表达患者在进展时接受了非既定方案ICI治疗。31.3个月的更新随访数据显示，阿替利珠单抗相比化疗的获益程度略降低(中位OS 20.2个月vs 14.7个月；HR= 0.76)。阿替利珠单抗已经被FDA和EMA批准作为PD-L1高表达mNSCLC患者的一线治疗（图2）。此外，评估抗PD-L1抗体avelumab对比化疗的JAVELIN Lung 100试验也在进行中，期待后续结果公布。
一线化疗联合免疫治疗
在非鳞NSCLC中，KEYNOTE-189临床试验结果显示，在交叉率为57%的前提下，相比于单纯化疗，帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类化疗可以显著改善患者OS(中位OS 22.0个月vs 10.6个月；HR= 0.60)和PFS(HR= 0.50)。3年OS率分别为31.3%和17.4%，几乎翻了一倍。在完成2年帕博利珠单抗联合化疗治疗的患者中，4年OS为惊人的79.6%。所有PD-L1亚组(PD-L1≥50%：HR=0.71；PD-L1 1%-49%：HR= 0.66；PD-L1<1%：HR= 0.52)和合并脑或肝转移的患者均可以从免疫治疗联合化疗中获益。探索性分析结果显示，无论KRAS、KEAP1或STK11突变状态以及在组织或血液中肿瘤突变负荷(TMB)如何，这种获益同样存在。基于上述结果，FDA和EMA批准帕博利珠单抗联合化疗用于mNSCLC一线治疗（图3）。相比之下，Impower-132试验结果显示，阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类化疗相比单纯化疗可以改善患者PFS（HR= 0.60；P<0.0001），但未改善主要研究终点OS（HR= 0.81；P=0.797）。
图3 晚期非鳞NSCLC一线免疫治疗联合化疗III期临床研究汇总
Impower-150试验评估了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇(ABCP)或阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇(ACP)与贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇化疗(BCP)治疗非鳞mNSCLC的临床疗效。在39个月的中位随访后，在意向治疗野生型人群中，ABCP相比于BCP显著改善了研究者评估PFS(HR= 0.57)和OS(19.5个月vs 14.7个月；HR= 0.80)；BCP组几乎一半患者在进展时接受了非既定方案后续ICI治疗。事后分析显示，无论KRAS突变状态如何，ABCP获益均显著。相比之下，ACP组与BCP组相比，并未发现明显的OS改善(19.0个月vs 14.7个月；HR= 0.84）。尽管ACP组的OS获益幅度与ABCP组报告的数据相同，但该试验设计初衷并非正式测试不同治疗组之间的差异。在针对EGFR敏感突变患者（n= 91）进行的探索性分析中，不论之前是否接受过酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗，ABCP相比于BCP可以显著改善患者PFS(HR= 0.38)和OS(HR= 0.60）。相反，在比较ACP和BCP时，并未观察到这种获益。基于上述结果，ABCP获得FDA的批准，用于非鳞mNSCLC一线治疗，但不包括EGFR或ALK阳性的mNSCLC和TKI难治性肿瘤亚组，而EMA则批准其用于TKI失败后的驱动基因阳性肺腺癌患者（图3）。
IMpower130是一项多中心、随机、开放标签的III期临床研究，患者以2：1随机分配至免疫联合化疗组（ACnP，阿替利珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇）或单纯化疗组（卡铂+白蛋白紫杉醇）。主要研究终点是研究者评估的EGFR/ALK野生型ITT人群的PFS和OS。结果显示，相比单纯化疗，免疫联合化疗用于EGFR/ALK野生型非鳞NSCLC患者的一线治疗，在OS（HR= 0.79；P= 0.033）和PFS（HR= 0.64；P< 0.0001）方面都带来显著临床获益。ACnP在所有PD-L1亚组中均显示出显著PFS获益。相比之下，根据PD-L1表达水平分析显示，尽管高PD-L1表达水平患者OS数值更优，但并未达到统计学差异。此外，与化疗相比，ACnP并没有改善EGFR突变患者的预后。基于Mpower-130研究结果，ACnP已经获批FDA和EMA（图3）。
此外，在中国非鳞mNSCLC人群中，相比于单纯化疗，信迪利单抗、替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗三种新的抗PD-1抑制剂联合卡铂+培美曲塞化疗分别在ORIENT-11、RATIONALE-304和CameL临床试验中证实可以显著改善患者PFS(HR分别为0.48、0.65和0.60)。值得注意的是，PFS获益在PD-L1表达水平<1%的患者中没有统计学意义。与此同时，GEMSTONE--302试验评估了舒格利单抗（抗PD-L1抗体）联合化疗在非鳞和鳞状mNSCLC中的临床疗效，在287例非鳞状NSCLC患者中，与化疗相比，不论PD-L1表达水平如何，舒格利单抗联合化疗可以显著提升患者有效率和PFS（图3）。
在鳞状NSCLC中，经过3年随访，KEYNOTE-407研究结果显示，尽管有效交叉率为51%，相比于单纯化疗，帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇化疗可以改善患者PFS(8.0个月vs 5.1个月；HR= 0.59)和OS(17.2个月vs 11.6个月；HR= 0.71)。3年的OS率分别为30%和18%。帕博利珠单抗联合治疗在PD-L1表达水平≥1%和<1%患者中的PFS获益相当。就OS而言，相比于PD-L1表达水平<1%患者，PD-L1表达水平≥1%获益更明显。不论PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗已经获批FDA和EMA（图4）。
相比之下，尽管Impower-131研究结果显示，ACnP相比于化疗可以显著改善研究者评估PFS(HR= 0.71；P< 0.0001)，但并未显著改善患者OS(主要研究终点，HR= 0.88；P= 0.16)。sCameL-Sq、GEMSTONE-302、RATIONALE-307和ORIENT-12等III期临床研究结果显示，相比于单纯化疗，化疗联合免疫治疗可以显著改善中国鳞状mNSCLC患者的PFS（图4）。CheckMate 227临床研究第二部分结果显示，相比于单纯化疗，化疗联合纳武利尤单抗免疫治疗并未给非鳞NSCLC带来显著生存获益。
图4 晚期鳞状NSCLC一线免疫治疗联合化疗III期临床研究汇总
免疫联合治疗
抗PD-1/PD-L1抑制剂联合抗CTLA-4抑制剂
CheckMate-227 III期临床研究评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相比于化疗或单纯纳武利尤单抗治疗在PD-L1阳性患者中的临床疗效，以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相比于化疗或化疗联合纳武利尤单抗在PD-L1阴性患者中的临床疗效。研究结果显示，在PD-L1阳性和阴性患者中，与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗显著改善了患者OS(PD-L1阳性患者HR= 0.76，PD-L1阴性患者HR= 0.64)，PD-L1阳性和阴性患者的4年OS率分别为29%和24%。尽管纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对于PD-L1阴性患者同样有显著临床获益，但该联合治疗方案目前仅获批用于PD-L1阳性NSCLC（图5）。MYSTIC研究是第二个探索PD-1/PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗）联合CTLA-4抑制剂（tremelimumab）在晚期NSCLC一线治疗的Ⅲ期研究。结果显示，在PD-L1阳性（≥25%）患者群体中并未观察到预设主要终点指标OS的获益。
图5 mNSCLC纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合或不联合化疗III期临床研究汇总
抗PD-1/PD-L1+抗CTLA-4抑制剂+化疗
尽管抗PD-1抑制剂联合抗CTLA-4抑制剂在长期内获得了超越化疗的持久生存获益，但在治疗的最初几个月，与化疗相比，生存获益并不明显。这一模式反映了在NSCLC患者中，相比于抗PD-1抑制剂联合抗CTLA-4抑制剂治疗，一线化疗起效更快，初始反应更好也更短暂。为了解决这一问题，最近开展的两项随机研究评估了抗PD-1抑制剂联合抗CTLA-4抑制剂联合化疗对于晚期NSCLC的临床疗效，旨在将免疫治疗的持久性与化疗最初的有利效果相结合。
CheckMate-9LA研究将入组719例患者(无论PD-L1表达水平如何)随机分配接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合2周期化疗或4周期单独化疗。该研究达到OS的主要终点(中位OS 15.8个月vs 11.0个月；HR= 0.72)，并且已经获批FDA和EMA。联合化疗成功逆转了最初生存率的下降，2年OS率分别达到38%和26%，这与之前纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的结果相似(PD-L1阳性和阴性患者的2年OS率为40%；图5)。
POSEIDON研究将1013例mNSCLC患者随机分为3组：度伐利尤单抗+tremelimumab+化疗组、度伐利尤单抗+化疗组和单纯化疗组。最新报道显示，相比于单纯化疗，度伐利尤单抗+tremelimumab+化疗可以显著改善患者OS和PFS，达到主要研究终点，期待最终结果发表。
Reck M, Remon J, Hellmann MD. First-Line Immunotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Feb 20;40(6):586-597. doi: 10.1200/JCO.21.01497. Epub 2022 Jan 5.
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