近年来，随着新药研发以及相关临床研究的开展，转移性激素敏感性前列腺癌（mCSPC）在治疗手段方面发生了根本性的变化。以雄激素剥夺疗法（ADT）为基础的综合治疗，现已成为mCSPC的主要治疗手段以及临床研究热点。正值2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤探讨会（ASCO-GU）落幕之际，本文将对大会上mCSPC重要治疗研究进展进行小结，以飨读者。
浙江大学医学院附属邵逸夫医院
泌尿外科主任、教授、博导
中华医学会泌尿外科分会全国委员
中国医师协会泌尿外科分会全国委员
CUA感染与炎症学组副组长
CUA机器人学组委员
浙江省医学会泌尿外科分会副主任委员
众所周知，绝大多数转移性前列腺癌患者在初期阶段为mCSPC，即初始治疗对ADT大多有效，然而，遗憾的是大多数经ADT治疗的mCSPC患者经1～1.5年的标准治疗后将转变为去势抵抗状态，即转移性激素抵抗性前列腺癌（mCRPC），表现为前列腺特异性抗原（PSA）水平持续升高、已存在疾病进展和／或出现新的转移灶等，mCRPC患者的中位生存期仅约3年，因此，最大限度地延缓晚期前列腺癌患者从mCSPC进展至mCRPC的时间是改善预后的关键，亦是当前研究的热点[1]。在本次ASCO-GU大会上，mCSPC的研究热点主要集中于治疗选择、进展模式分析和生活质量的真实世界研究。
精选重磅研究速览
Abstract 66: 转移性去势敏感性前列腺癌 (mCSPC) 的治疗趋势：来自国际研究美国部分的真实世界研究结果
Abstract 107: 接受早期多西他赛化疗的大体积转移性去势敏感性前列腺癌患者的进展模式：LONGITUDE 观察性研究
Abstract 123: 真实世界中接受强化雄激素剥夺治疗（ADT）且未达到最佳 PSA 反应（PSA ≤0.2 ng/mL）的mCSPC患者（pts）的生存结果和特征
Abstract 132: 转移性去势敏感性前列腺癌的一线治疗选择：系统评价和网络荟萃分析
Abstract 99: GnRH 拮抗剂单药疗法与 GnRH 拮抗剂加比卡鲁胺（CAB）治疗mCSPC患者的随机对照研究 (KYUCOG-1401)
Abstract 54: 转移性激素敏感性和转移性去势抵抗性前列腺癌患者的真实世界健康相关生活质量和护理人员需求
一、mCSPC的治疗选择
66. Treatment trends among men with metastatic castration sensitive prostate cancer (mCSPC): Results from the US component of an international study.
转移性去势敏感性前列腺癌 (mCSPC) 的治疗趋势：来自国际研究美国部分的真实世界研究结果
背景：过去十年，ADT和／或第一代抗雄激素（AA）均作为mCSPC的标准治疗，而随机对照研究显示在ADT治疗中加入紫杉醇或新型激素疗法（NHTs），可以延长mCSPC患者总生存并且延迟mCSPC疾病进展。根据既往积极的临床研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了NHT用于mCSPC的治疗。尽管，近年来已经有系列来自护理中心或者退伍军人康复中心的探索mCSPC治疗模式的研究发表，但是，大家对其依旧知之甚少，而本研究旨在探索此类患者的治疗趋势。
方法：
在2020年1月至8月期间，参与医生从连续8例晚期前列腺癌男性患者（4例mCSPC男性患者和4例mCRPC男性患者）的病历中收集信息。
治疗分为4个相互排斥的类别：(1)雄激素剥夺治疗(ADT)±第一代抗雄激素（第一代AA）；(2)NHT强化治疗，(3)紫杉烷CT±NHT，(4)其他治疗（例如镭-223、西普乐-T、非紫杉烷CT）。
为了说明新mCSPC治疗的可用性，描述2016-2018年和2019-2020年开始治疗的男性在所有mCSPC治疗中的模式。
研究结果：
纳入了239例mCSPC男性患者（146例在数据采集时患有mCSPC；93例在数据采集时患有mCRPC，并具有mCSPC治疗的历史信息）。
平均年龄为69岁；69%有骨转移，30%有内脏转移。大多数患者由肿瘤医师管理(75%)，而48%在学院/癌症中心接受治疗。
从2016-2018年至2019-2020年，使用NHT的mCSPC强化治疗增加，而使用紫杉烷CT或其他治疗的强化治疗减少。
研究结论：在这项针对mCSPC成年男性的真实世界研究中，随着时间的推移，观察到NHT的使用增加，即当mCSPC患者进展为mCRPC时，将有更多的患者使用NHT进行治疗。
图1: 研究结果
107. Patterns of progression of patients with high-volume metastatic castration-sensitive prostate cancer treated with early docetaxel chemotherapy: The LONGITUDE observational study.
接受早期多西他赛化疗的高负荷转移性去势敏感性前列腺癌患者的进展模式：LONGITUDE 观察性研究
背景：在 CHAARTED 和 STAMPEDE 研究中，对于高负荷（HV）转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）患者（pts），在ADT中添加6个周期的多西紫杉醇（TXT）可延长10～18个月的存活时间，而本研究旨在评估TXT治疗后复发的主要模式及临床意义。
方法：本研究是一个多中心的前瞻性、观察性研究，纳入了HV mCSPC患者，在ADT使用早期阶段添加TXT治疗。
研究结果：
显示约有81%的患者完成了6个周期的TXT 治疗，达到PSA 最低点的中位时间为10.2个月，96%的患者PSA反应>50%，最常见的最佳反应是部分反应（58%）；
在进行本分析时，122 名患者（67%）对于TXT治疗发生生化或影像学进展（PD），其中67名（60%）出现了新的转移部位（new metastatic sites, NMS）；
NMS患者和非NMS患者在主要临床特征方面没有发现差异，除了GG（96%的NMS患者GG 4-5 vs 74% 的非NMS；p=0.002）；
在 NMS 组中，我们发现与非 NMS 相比，淋巴结PD发生率（52% vs 22%，p=0.001）和骨PD发生率更高（73% vs 47%，p= 0.005），而内脏 PD 发生率没有差异；
中位随访时间为 27.9 个月，中位至去势抵抗时间（TCR）为14.3个月（95%CI 12.8-16.7），NMS 组和非 NMS 组之间没有显著差异，大约90%的进展患者接受了mCRPC疾病的一线治疗，治疗结果相似。
总体人群的中位OS为 41个月，NMS 组和非NMS组（34.3个月vs 41.8个月）之间没有显著差异。
总体而言，至mCRPC 确诊的中位 OS 为 19.6 个月，在NMS和非NMS患者中相似（14.8 个月vs 20.7个月）（图2）。
研究结论：在接受早期 TXT 治疗的进展性 mCSPC 患者中，研究者发现 NMS 的发生率更高，并且伴有 GG 升高以及骨和淋巴结的营养问题。然而，NMS 进展似乎没有预后提示作用，未来，将提供延长的随访和前瞻性数据。
图2: mCRPC患者以及NMS和非NMS患者中位OS结果
二、强化治疗未达到PSA≤0.2ng/mL的mCSPC患者特征
123. Survival outcomes and characterization of patients (pts) with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) undergoing intensified androgen deprivation therapy (ADT) who do not achieve an optimal PSA response (PSA ≤0.2 ng/mL).
真实世界中接受强化雄激素剥夺治疗（ADT）且未达到最佳 PSA 反应（PSA ≤0.2 ng/mL）的转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）患者（pts）的生存结果和特征
背景：在接受强化ADT治疗的mCSPC 患者中，与PSA>0.2 ng/mL 的患者相比，治疗开始后“任何时候”达到 PSA 最低点≤0.2ng/mL 与显着改善总生存期（OS）相关：HR 0.17（95% CI，0.13-0.23）（Chi AUA 2021，摘要 1281），本研究旨在真实世界中验证该发现，并且根据PSA反应明确此类患者的特征和基因组学情况。
方法：研究所纳入的患者为真实世界中正在接受ADT联合多西他赛或NHT治疗3个月内的mCSPC患者。
研究结果：一共有134例mCSPC患者被纳入本研究。
最佳治疗反应者（OR）和非OR患者分别为104例和30例；
OR组和非OR组中位 PFS为60.6个月 vs 13.2个月（P<0.001）；
OR组和非OR组中位 OS为 94.9个月 vs 35.2 个月（P<0.001）。
研究结论：只有少数 mCSPC 患者无法通过强化 ADT 获得最佳 PSA 反应，那些非OR的患者在强化ADT治疗后的疗效相对更差。在此，研究者从外部验证了强化ADT治疗后达到PSA最低点≤0.2 ng/mL与更佳的OS相关，后续将对非OR患者的基因组图谱进行描绘。
图3: OR和非OR患者PFS和OS结果
三、mCSPC 一线治疗方案选择
132. First-line treatment options in metastatic castration-sensitive prostate cancer: A systematic review and network meta-analysis.
转移性去势敏感性前列腺癌的一线治疗选择：系统评价和网络荟萃分析
背景：当前，mCSPC患者的治疗方案呈现快速发展的态势，最近的临床研究，包括PEACE-1研究在内，都在进行各种治疗方案的比较，以选择出最适合mCSPC患者的一线治疗方案。
方法：本研究为网络荟萃分析（NMA），研究者使用系统搜索策略进行了MEDLINE和 EMBASE的论文检索，以筛选出评估 mCSPC 一线治疗方案疗效和安全性的 Ⅱ/Ⅲ 期随机对照研究。
研究结果：
与包括醋酸阿比特龙和泼尼松（AAP）-ADT（HR：0.58, 95% CI：0.44-0.76；排名5）在内的大多数治疗方案相比，醋酸阿比特龙和泼尼松-多西他赛-雄激素剥夺治疗组合（AAP-D-ADT）改善了影像学无疾病进展生存（rPFS），然而，与恩扎鲁胺（E）-ADT的治疗方案相比，并无显著差异（HR：0.79；95%ci：0.56-1.13）（图4）。
在OS的对比上，AAP-D-ADT方案 （HR：0.75, 95% CI：0.59-0.95；排名2）、 E-AAP-ADT 方案（HR：0.68； 95% CI：0.48-0.97；排名 1）和 AAP-ADT （HR：0.82, 95% CI：0.70-0.96；排名3）相比D+ADT（排名6）更具优势，然而，大多数混合治疗比较在统计上的差异并不显著（图4）。
在高负荷病灶的患者中，AAP-D-ADT（排名1）相比AAP-ADT、APA-ADT、E-ADT 和 D-ADT更能显著改善rPFS，然而，在OS改善方面，这些治疗之间并无显著差异；在低负荷病灶的患者中，E-ADT改善了患者的rPFS，但OS没有差异。
在安全性方面，AAP-D-ADT相较于其他方案安全性最低，3级毒副反应（AE）的发生风险显著增加。
研究结论：三联疗法被认为是最有可能以增加毒性为代价改善rPFS和OS的治疗方案，对于病灶体积较小的老年患者，双药联合治疗仍然是首选。
图4: 荟萃分析结果
99. Randomized controlled trial of GnRH antagonist monotherapy versus GnRH agonist plus bicalutamide (CAB) for patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mCSPC) (KYUCOG-1401).
GnRH 拮抗剂单药疗法与 GnRH 拮抗剂联合比卡鲁胺（CAB）治疗转移性激素敏感性前列腺癌 (mCSPC) 患者的随机对照研究 (KYUCOG-1401)
背景：当前GnRH拮抗剂单克隆抗体和比卡鲁胺（CAB）治疗mCSPC的疗效对比情况尚不清楚，本研究旨在对比GnRH 拮抗剂单药和GnRH 拮抗剂＋比卡鲁胺（CAB）治疗转移性激素敏感性前列腺癌 (mCSPC) 患者的疗效和安全性。
方法：研究者将患者分为GnRH 拮抗剂单药组（A组）和CAB组（B组），在PSA出现进展之后，对于A组的患者添加CAB进行治疗。
研究结果：
B组的PSA-PFS更优［HR（95% CI）=1.40（ 1.01-1.95）, p=0.041］，而A 组至CAB治疗失败时间（CAB-TTF）更长，但是，两组之间的CAB-TTF无统计学差异（图5）。
血清睾酮未达到或维持去势水平的患者比例更高（60 周时差异显著，p = 0.046），两组骨代谢和脂代谢的影响差异无统计学意义。
在安全性方面，注射相关AE在A组中的发生比例更高。
研究结论：与GnRH拮抗剂单药治疗相比，GnRH拮抗剂联合CAB可以延长PSA-PFS时间，这可能是GnRH拮抗剂单药去势效能不足所致，然而，在GnRH拮抗剂中加入比卡鲁胺的治疗在CAB-TTF、rPFS和OS上没有差异。
图5:两组疗效对比结果
四、生活质量
54. Real-world health-related quality of life and caregiver need in patients with metastatic hormone-sensitive and metastatic castration-resistant prostate cancer.
转移性激素敏感性和转移性去势抵抗性前列腺癌患者的真实世界健康相关生活质量和护理人员需求
背景：对于前列腺癌患者而言，在进行治疗决策制定时，患者的健康相关生活质量（HRQoL）以及护理需求是需要被考虑的重要治疗因素，因此，对于前列腺癌患者HRQoL以及护理需求的理解是非常重要的事情，然而，当前，对于该领域的研究甚少，所以研究者设计了本研究，以评估mCRPC患者和mCSPC患者的HRQoL以及护理需求现状。
方法：本研究为真实世界研究，数据来源于前列腺癌特异性计划（DSPTM），一共有308位医生完成了患者情况的记录，并且邀请了患者完成了患者报道的EQ-5D-5L问卷和EQ-VAS评分。
研究结果：
mCSPC和mCRPC患者的HRQoL和幸福感都会受到疾病的影响，并且护理人员照顾此类患者亦需花费非常多的时间。
根据mCRPC患者的自我报告显示，此类患者的HRQoL评分最低，并且疼痛评分最高，这意味着病情较重的患者可能有更大的疾病负担。
研究结论：本研究结果表明，mCSPC 和 mCRPC 患者对 HRQoL 的需求未得到满足，并且这些患者还需要更多的护理人员支持。
图6:mCRPC和mCSPC患者的EQ-5D-5L问卷和EQ-VAS评分结果
专家点评
李恭会教授：近年来，随着诸如阿比特龙、恩扎鲁胺、阿帕他胺等新兴内分泌治疗药物的出现，使得mCSPC的治疗发生了巨大的变化。在本次ASCO-GU大会上的六大研究结果，就已明确在内分泌治疗基础上早期联合多西他赛化疗或新型内分泌治疗可以显著性提高患者的生存获益，值得注意的是数个研究均为真实世界的临床研究，这使得研究结果更具备临床指导意义。此外，通过本次ASCO-GU大会对于mCRPC患者的预后和生活质量情况的研究，使得大家对于此类患者的临床特点亦有了更为清晰的了解。
未来，随着CSPC治疗方式的不断更新，我们需要更为积极的紧跟前沿进展的变化并进行更多尝试，并且，还应继续关注真实世界的研究，以发现在实际诊疗中可能存在的新型内分泌治疗应用比例不足、化疗不良反应较多以及长期管理的问题。
1. Cornford P，van den Bergh ＲCN，Briers E，et al． EAU-EANM- ESTＲO-ESUＲ-SIOG Guidelines on Prostate Cancer．Part II-2020 Update: Treatment of Ｒelapsing and Metastatic Prostate Cancer ［J］．Eur Urol，2021，79( 2) : 263-282
2.2022ASCO-GU Poster.
审批日期：2022年3月
审批编号：VV-MEDMAT-63724
排版编辑：YJK
苏公网安备32059002004080号
