对于HER2阳性晚期乳腺癌，化疗＋曲妥珠单抗是标准的一线治疗方案。2013年4月18日，英国《柳叶刀》肿瘤学分册发表CLEOPATRA研究结果表明，帕妥珠单抗可显著改善化疗＋曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存和总生存。那么，帕妥珠单抗用于中国HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的成本效益如何？AME旗下《姑息医学年鉴》发表南京大学医学院附属鼓楼医院、中国药科大学的研究报告，针对中国医疗收费体系和医保支付门槛，分析了多西他赛＋曲妥珠单抗±帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的成本效益。
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背景
本研究旨在评价在中国卫生系统背景下，帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛(PTD)方案以及曲妥珠单抗和多西他赛(TD)方案一线治疗人表皮生长因子受体2(HER2)阳性转移性乳腺癌(MBC)的成本效益。
方法
建立3种健康状态Markov模型，模拟患者的疾病过程。转换概率和不良反应数据来自CLEOPATRA试验。疾病状态的效用价值来源于相关文献，费用基于中国药品数据库和其他地方收费。通过敏感性分析以评估参数变异性导致的结果不确定性。
结果
与TD方案相比，PTD方案提供了额外的0.64质量调整寿命年(QALY)，增量成本为44,828美元。增量成本效益比(ICER)为69,702 美元/QALY。敏感性分析结果提示结果可靠。
结论
PTD方案可延长HER2阳性MBC患者的生命并改善其生活质量，但医疗费用也相应增加。基于中国目前的支付门槛，在HER2阳性MBC患者的一线治疗中，PTD方案与TD方案相比没有经济优势。
完整版
根据世界卫生组织的全球癌症发病率、死亡率和患病率(Globocan)数据，全球约有226万例新诊断的乳腺癌病例，其中乳腺癌占全球女性所有新诊断癌症的11.7%。2020年，乳腺癌超过肺癌成为全球女性癌症死亡的主要原因。乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一。在我国居女性恶性肿瘤发病率的首位，被认为是“女性健康第一杀手”。中国病例占全球所有乳腺癌死亡的9.6%。根据全国癌症登记情况我国每10万人中有54.5例新发乳腺癌患者，其中，6%-7%的患者诊断为晚期乳腺癌。在早期乳腺癌的初步诊断后，患者接受辅助治疗；然而，30%的患者最终复发或癌症转移。由此可见，未来几年，我国晚期乳腺癌所占比例将持续增加，这将导致卫生支出剧增，给社会和患者家庭都带来负担。
在所有乳腺癌中，约15-30%的乳腺癌患者患有人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌。由于其预后较差，HER2乳腺癌被描述为“最危险的乳腺癌”。HER2乳腺癌与其他类型乳腺癌相比，肿瘤细胞的恶性程度更高，疾病进展(PD)更快，更易发生转移和复发。随着抗HER2乳腺癌靶向药物的出现，曲妥珠单抗已成为抗HER2乳腺癌治疗的临床金标准。近20年来，HER2阳性乳腺癌的治疗取得了重大进展。事实上，3/4的早期HER2阳性乳腺癌患者实现了临床治愈。然而，在早期HER2阳性乳腺癌患者中，25%在目前的抗HER2治疗后仍会出现疾病复发。
帕妥珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，靶向HER2蛋白的胞外域，阻止HER2异二聚化。根据国际大规模III期临床APHINITY试验结果，与现有标准抗HER2治疗方案曲妥珠单抗联合化疗相比，帕妥珠单抗加曲妥珠单抗的联合化疗方案可用于术后辅助治疗，可使HER2阳性早期乳腺癌疾病复发或死亡的风险降低19%。其疗效优于单靶向药物治疗。2019年帕妥珠单抗在中国大陆上市后，临床指南现在推荐帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合化疗的一线抗HER-2治疗。这种治疗方法可能会显著降低复发和死亡的风险，开启双靶点治疗的时代，为患者带来更多治愈的希望。然而，尽管其具有显著的临床获益，但这种治疗也会给患者和医疗保健系统带来重大的经济负担。近年来，CLEOPATRA研究是一项双盲、随机、安慰剂对照、3期临床研究，试图在HER2阳性转移性乳腺癌(MBC)患者中比较帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛(PTD)与安慰剂、曲妥珠单抗和多西他赛(TD)的疗效和安全性。基于CLEOPATRA 4年随访试验，2013年Durkee et al.构建了Markov模型来评价美国(US)的帕妥珠单抗，Diaby et al.对不同国家的HER2靶向治疗进行了成本-效果分析。Leung et al.使用台湾国家索赔数据库评价HER2一线治疗药物的经济方面。
这些研究表明，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合化疗作为一线疗法并不具有成本效益。CLEOPATRA试验于2020年3月12日更新，PTD组患者的中位无进展生存时间显著长于TD组患者（18.5 vs 12.4个月；P < 0.001）。8年生存率分别为37%和23%，PTD方案的生存获益明显多于TD方案。到目前为止，基于CLEOPATRA试验的最新数据，已发表了2项药物经济学研究。Moriwaki et al.从日本公共医疗支付方的角度构建了分区生存模型，以评价HER2阳性MBC靶向治疗的成本效益。帕妥珠单抗组获得0.949质量调整生命年(QALY)，增量成本效益比(ICER)值为183,901美元/QALY。此外，Cheng等人还从新加坡医疗系统的角度对PTD进行了经济学评价，发现帕妥珠单抗组多获得0.73个QALY，并且ICER值为272,244美元/QALY。两国的结果显示，帕妥珠单抗联合治疗不太可能是一种具有成本效益的治疗方法。
但由于我国医疗政策、背景、医疗服务价格、药品价格等不同，以往研究得出的结论可能不适用于我国。迄今为止，尚未在中国进行这2种HER2阳性MBC治疗方案之间的经济比较；因此，尚未确定哪种方案最具成本效益。基于CLEOPATRA试验，我们进行了成本效益分析，以评价中国卫生系统背景下PTD和TD方案的经济方面。本研究结果将提供参考，使临床医生能够在HER2阳性MBC的治疗中选择更好的治疗方案。
基础病例分析
根据2种治疗方案的基础病例分析（表1）显示，PTD组和TD组的QALY分别为2.28和2.92。帕妥珠单抗提供了0.64个额外的QALY，但相应的成本为44,828美元。PTD治疗与TD治疗相比的ICER估计为69,702 美元/QALY。结果表明，作为HER2阳性MBC的一线治疗，TD治疗比PTD治疗更具成本效益。
表1. 基础病例分析结果
敏感性分析
单向敏感性分析结果（图1），PFS阶段的效用值和帕妥珠单抗价格是影响Markov模型的最重要因素。贴现率、PD阶段的效用值和曲妥珠单抗价格也影响分析结果；但其他参数对ICER值影响不大。在敏感性分析中，ICER值从59,091美元/QALY至84,957美元/QALY不等。
图1. 单向敏感性分析结果
概率敏感性分析
PSA以测量总体不确定度对模型结果的影响，需要将参数分布整合到模型中。通过10000次蒙特卡罗模拟得到增量成本-效果散点图，以及总人群的成本-效果接受曲线（见图2、3）。所有散射点均分布在支付意愿（WTP）阈值以上。成本效用可接受性曲线显示，当WTP设定为90,000美元时，与TD相比，PTD的成本效用为100%。PSA结果表明，在中国，帕妥珠单抗治疗方案与传统曲妥珠单抗治疗方案相比没有经济优势。
图2. 蒙特卡罗模型中增量成本效益比的散点图
图3. 蒙特卡罗模型中的成本-效果可接受性曲线
结论
根据基础分析和敏感性分析的结果，在中国医疗系统背景下，在3倍于人均GDP的WTP阈值下，帕妥珠单抗的双靶点治疗可能不会比曲妥珠单抗具有经济优势。这些发现可用于为临床医生提供指导，告知我国政府政策。
帕妥珠单抗最初于2012年在美国获批，联合TD的双靶治疗已成为HER2阳性MBC一线治疗的国际标准。2018年12月，帕妥珠单抗在中国获得上市许可。2019年，中国临床肿瘤学会(CSCO)将PTD方案纳入其乳腺癌诊疗指南，推荐其作为HER2阳性MBC或复发性乳腺癌患者的一线治疗。由于帕妥珠单抗上市时间较短，国内尚未对其进行经济学评价。尽管帕妥珠单抗的临床疗效被广泛认可，但双靶点治疗的高成本仍然是一个障碍，它不太可能是一种经济有效的治疗方法。随着CLEOPATRA试验的成熟和双靶点药物纳入国家医保计划，帕妥珠单抗的成本下降，临床获益明显。但双靶点治疗的成本-效果尚不明了，需要进一步探索，为临床医生提供指导，支持我国医保决策。
CLEOPATRA试验于2020年更新，平均随访期为8年。到目前为止，根据CLEOPATRA试验的最新数据，已发表了2项药物经济学研究。日本和新加坡两国的结果显示，帕妥珠单抗联合治疗不太可能是一种具有成本效益的治疗方法。本研究也得出了类似的结论。具体来说，我们发现PTD组比TD组有更大的预算挑战，尽管实现了更多的QALY。基础分析和敏感性分析结果显示，PTD与TD相比的ICER达到69,702美元/QALY，是人均GDP的3倍以上，表明其不提供经济优势。
为将有价值的新药纳入药品目录，及时实现药品可及性，中国政府近期一直在进行药品准入谈判，调整药品目录。2019年，最新一轮国家医保谈判导致97种药物被列入B药名单，其中包括帕妥珠单抗。谈判结束后，药品价格平均下调了60.7%，这让患者承受的负担减轻了80%以上，以一些药品为例，则减轻了95%以上。本研究根据价格谈判数据使用曲妥珠单抗成本。然而，根据我们的研究成果，帕妥珠单抗在中国仍然被高估。
相反，考虑到中国各地区之间的经济发展水平参差不齐，2020年，人均国内总产值最高的省份是人均国内总产值最低省份的近5倍。如果根据2020年各省GDP分别设定WTP阈值，PTD在北京和上海将比TD具有经济优势。
2020年8月，复宏汉霖的曲妥珠单抗生物仿制药上市，此后作为原研药参比制剂进行了评价。在一项临床试验中，复宏汉霖的曲妥珠单抗生物仿制药在HER2阳性复发性乳腺癌或MBC患者中表现出与曲妥珠单抗相当的疗效以及相似的安全性和免疫原性。由于复宏汉霖的曲妥珠单抗生物仿制药的价格低于原研药品，可以进一步完善PTD方案的经济学方面。
由于社会经济发展、人均GDP的增加、国家医保政策驱动的药价下降以及仿制药的竞争，我国帕妥珠单抗方案的经济方面将逐渐改善。虽然生命是无价的，但医疗资源有限或稀缺，所有医疗部门和决策者都受到预算的限制。因此，我们需要对PTD方案进行经济学评价，旨在提供合理的信息，帮助中国的医保政策决策。此外，国外研究表明，患者在临终阶段花费的时间往往比在生命任何其他阶段花费的等量时间对他们和社会更有价值。英国和美国出台了针对临终阶段治疗的政策，增加了普通社会愿意支付的门槛金额。由此可见，结合我国经济发展水平和平均WTP，探索和完善帕妥珠单抗的合理价格和医保支付标准，将进一步降低帕妥珠单抗价格，促进双靶点疗法在我国治疗HER2阳性乳腺癌的普及，延长患者的生存时间，并提高其生活质量。
本研究存在一定的局限性。首先，本研究中引用的效用值是基于英国患者人群，因为目前尚无中国her2阳性MBC患者效用值测量的相关研究；因此，需要对中国患者的效用值进行具体研究。此外，在敏感性分析中，PFS的效用值对ICER值的影响最显著；因此，安全输出可能在一定程度上影响研究结果。其次，本研究中涉及HER2阳性MBC患者的不良事件仅假定在第1周期处理；然而，现实中有多种类型的不良事件，其发生率一般随患者疾病状态的不同或随时间的变化而变化。因此，关于不良事件处理成本的数据可能被低估。
Wang H, Wang Y, Gong R, Geng Y, Li L. Cost-effectiveness of pertuzumab and trastuzumab as a first-line treatment of HER2-positive metastatic breast cancer in China. Ann Palliat Med 2021;10(11):11382-11393. doi: 10.21037/apm-21-2412
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