Castleman病（Castleman disease, CD）又称巨大淋巴结病或血管滤泡性淋巴结增生症。近年来国内外对CD的发病机制、诊断和治疗的研究均取得了较大进展。2018年CD入选国家卫健委发布的《第一批罕见病目录》。2021年中国Castleman病协作组成立。为了规范该病的诊断和治疗，国内相关专家制定了《中国Castleman病诊断与治疗专家共识（2021年版）》[1]。
本期【探秘Castleman病】特邀来自北京大学第一医院的董玉君教授为我们大家共同揭开中国Castleman病治疗新篇章。
中国医师协会血液专业委员会委员
中华医学会血液学分会实验诊断学组委员
中国医药教育协会MDS/MPN分会副主任委员
中国医药教育协会骨髓瘤分会常务委员
中国抗癌协会血液专业委员会委员
中国抗癌协会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员
北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会副主任委员
北京免疫学会理事
海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会委员
中国老年学与老年医学学会血液病专家委员会秘书长
CD是一组罕见的、性质未定的慢性淋巴组织增生性疾病，发病率约为1/50,000[2]，CD根据病灶分布情况分为单中心型CD（UCD）和多中心型CD（MCD），后者基于人类疱疹病毒-8（HHV-8）及人类免疫缺陷病毒（HIV）的感染状态再细分为HHV-8相关性MCD和特发性MCD（iMCD）。
尽管CD有共同的组织病理学特征，但在病因、临床表现、治疗和预后等方面具有高度异质性。临床上发病率低，症状多样，易造成误诊误治。据调查美国每年新增病例约4,300～5,200例，而中国缺乏明确的发病率数据。此前，由于我国缺乏标准化的诊疗流程与方案，CD患者面临着严峻的生存挑战。
国外Castleman病相关诊疗指南发展相对领先
1954年，Benjamin Castleman医生在新英格兰医学杂志上发表病例报道，首次描述一种罕见的局部纵隔淋巴结肿大性疾病[3]。美国国立综合癌症网络（NCCN）在2015年3月3日发布了第2版非霍奇金淋巴瘤治疗指南，首次将Castleman病纳入，为该病的规范化诊断和治疗提供了参考依据。基于最新文献及临床试验结果，该指南明确指出了Castleman病的一线、二线治疗方案，使临床医生在治疗该病时有依据可循。随后，Castleman病国际工作组（CDCN）于2017年发布首部iMCD诊断标准国际共识[4]，并于2018年发布CDCN iMCD治疗国际推荐共识及CDCN-iMCD治疗指南，为Castleman病的诊断和治疗带来了极大进步。
中国Castleman病诊断与治疗专家共识（2021版）正式发布
在中国，Castleman病作为血液领域的罕见病，首次于2018年被纳入我国《第一批罕见病目录》[2]。2021年，新版《2021CSCO淋巴瘤诊疗指南》中也新增了Castleman病章节[5]。然而，在当时中国仍缺乏统一规范的Castleman病诊治指南或共识，致使各医疗机构诊治水平参差不齐。令人欣慰的是，2021年7月，《中国Castleman病诊断与治疗专家共识（2021版）》正式发布，对我国Castleman病的诊疗具有重要意义，填补了我国Castleman病诊治指南领域的空白。
更准确的分型、诊断以及治疗方案的选择
该专家共识结合国内外既往的Castleman病治疗规范、临床资料、临床及基础研究中的最新的研究成果及诊疗方式从“病理特征”、“临床分型”、“诊断流程”、“预后及危险度分层”、“治疗及疗效评估”这六大板块对Castleman病进行了总体概述，以进一步规范和提高中国Castleman病诊疗水平，使中国更多的患者获益。
病理特征
淋巴结病理检查是CD诊断的金标准。病理形态上，CD可分为透明血管型CD（HV-CD）、浆细胞型CD（PC-CD）及混合型CD（mixed type of CD）。
临床分型
根据淋巴结受累区域的不同，可将CD分为UCD和MCD（图1）。UCD的病理类型以HV-CD多见，但10%~30%的患者为PC-CD或混合型CD；MCD则以PC-CD和混合型CD多见，HV-CD约占20%。依据是否感染HHV-8，可将MCD进一步分为HHV-8阳性MCD及HHV-8阴性MCD 。HHV-8阴性MCD又可进一步分为无症状性MCD（aMCD）和特发性MCD（iMCD）。iMCD还可进一步分为iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亚型。因iMCD的病因及发病机制更为复杂，预后较差，治疗更具挑战，以下将以iMCD为例列举本共识相关内容。
图1 HIV：人类免疫缺陷病毒；EBV：EB病毒；FDCS：滤泡树突细胞肉瘤；SLE：系统性红斑狼疮；RA：类风湿关节炎；ALPS：自身免疫性淋巴细胞增生综合征；LN：淋巴结；UCD：单中心型Castleman病；MCD：多中心型Castleman病；HHV-8：人类疱疹病毒-8；aMCD：无症状性多中心型Castleman病；iMCD：特发性多中心型Castleman病；iMCD-NOS：特发性多中心型Castleman病-非特指型；iMCD-TAFRO：特发性多中心型Castleman病-TAFRO综合征
诊断流程
对于MCD患者，可根据淋巴结组织病理的LANA-1免疫组化染色和（或）外周血中HHV-8 DNA检测结果判断是否为HHV-8阳性，如果前述两项检测中任一项阳性，诊断为HHV-8阳性MCD；若无HHV-8感染证据，则诊断为HHV-8阴性MCD。对于HHV-8阴性MCD患者，需进一步明确是否为iMCD。诊断为iMCD的患者，还应进一步分为iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亚型。
预后及危险度分层
iMCD预后较差，文献报道的5年生存率仅51%~77%。对于iMCD，可借鉴CDCN的危险度分层体系，符合下述5条标准中2条及以上则考虑重型iMCD，否则为非重型iMCD：①美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≥2分；②eGFR<30 ml/min；③重度水肿和（或）腹水、胸水、心包积液；④HGB≤80 g/L；⑤肺部受累或伴气促的间质性肺炎。
治疗
MCD的推荐治疗路径如图2。
图2 HHV-8：人类疱疹病毒-8；aMCD：无症状性MCD；iMCD：特发性MCD；TCP：沙利度胺+环磷酰胺+泼尼松；R-CVP：利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松；R：利妥昔单抗；激素：糖皮质激素
iMCD：依据CDCN危险度分层定义的“非重型”和“重型”采取不同的治疗策略。由于iMCD的治疗暂无标准方案，无论是对于初治患者还是难治/复发患者，均推荐患者积极参与临床研究。
①非重型iMCD：基于包括目前iMCD治疗领域唯一一项随机双盲对照研究在内的循证医学证据，推荐司妥昔单抗（IL-6单抗）作为非重型iMCD患者的一线治疗方案。该项研究中，司妥昔单抗11mg/kg每3周1次静脉给药，34％的患者获得了持续肿瘤及症状缓解。
②重型iMCD：此类患者往往存在显著的器官功能不全，甚至会出现“细胞因子风暴”，患者死亡率高，需要更加积极的干预。推荐一线联合应用司妥昔单抗和大剂量糖皮质激素（如甲泼尼龙500mg/d，静脉用药，3～5d），为了迅速起效，有时还需将起始司妥昔单抗调整为每周用药1次，若治疗有效，1个月后调整为每3周用药1次。由于部分患者疾病进展迅速，前述治疗不一定及时起效（或治疗无效），建议密切评估病情变化，若发现初始治疗效果不佳，则及时（如1周）调整为其他二线治疗。
③iMCD-TAFRO：尽管目前有初步数据提示iMCD-TAFRO的发病机制可能与iMCD-非特指型有一定差异，但基于现有证据，仍推荐对此类患者进行上述危险分层后，参考前述“非重型”和“重型”iMCD 的治疗策略进行治疗。
疗效评估
iMCD的疗效评价：iMCD的核心治疗目标是控制高炎症状态，而非淋巴结大小。疗效评价标准推荐采用CDCN 2017年版疗效评估标准（表1）。
表1特发性多中心型Castleman病的疗效评估标准
注：CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展；CRP：C反应蛋白；GFR：肌酐清除率；a指生化疗效、淋巴结、症状改善均达CR；b指生化疗效、淋巴结、症状改善均≥PR；c指生化疗效、淋巴结、症状改善均未达到PD且不符合PR或CR标准；d指生化疗效、淋巴结、症状任一项PD；e指CRP≤10 mg/L，HGB≥130 g/L（男）或115 g/L（女），白蛋白≥35 g/L，GFR≥60 ml·min-1·1.73 m-2；f指疲乏或厌食的通用毒性标准（common toxicity criteria，CTC）级别较治疗前下降≥1级，发热较治疗前下降≥1 ℃，体重较治疗前增加≥5%；g指CTC级别较治疗前恶化≥1级
具体信息详见中国Castleman病诊断与治疗专家共识（2021年版）
未来与展望
由于Castleman病的罕见性和疾病表现的复杂性，Castleman病的治疗面临着很大挑战，不同亚型、不同临床表现的Castleman病患者往往需要不同的治疗。我们坚信未来会有更多像这样持续性有生命力的中国专家共识或指南发布，进一步提高我国Castleman病的诊疗能力建设，实现患者全程的、规范化的管理，推动国内Castleman病领域的学科发展，有效提升患者的依从性，切实造福更多中国患者！
[1]Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2021 Jul; 42(7): 529–534.Chinese. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.07.001
[2]MunshiN, MehraM, van de VeldeH, et al. Use of a claims database to characterize and estimate the incidence rate for Castleman disease[J]. Leuk Lymphoma, 2015, 56（5）:1252-1260. DOI:10.3109/10428194.2014.953145.
[3]Castleman B, Towne VW. Case records of the Massachusetts General Hospital: case no. 40231. N Engl J Med 1954;250:1001–5.
[4]van Rhee F, et al. International, evidence-based consensus treatment guidelines for idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2018 Nov 15;132(20):2115-2124.
[5]CSCO Lymphoma Diagnosis and Treatment Guidelines. 2021.
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