2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）于2月17至19日在旧金山以线上线下相结合的形式举行。本次大会共12项研究入选口头报告，其中肾细胞癌有2项，分别是NeoAvAx和KEYNOTE-564研究，辅助和新辅助治疗是关注的焦点。
NeoAvAx研究：新辅助阿维鲁单抗/阿昔替尼用于肾切除术后高复发风险局限性肾细胞癌患者：原发肿瘤ORR 30%，安全性在预期内[1]
背景
高危肾细胞癌（RCC）术后5年复发率高达60%，治疗需求未被满足。Ⅱ期研究显示，阿昔替尼新辅助治疗带来22%~46%的部分缓解率。PD-1/PD-L1抗体联合血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂是转移性肾细胞癌（RCC）的一线标准治疗，该方案改善了高危RCC患者的无病生存时间（DFS）。在新辅助阶段使用这一联合方案可能会使肿瘤降期并降低复发风险。
方法
NeoAvAx是一项开放标签的单臂Ⅱ期临床试验，目的是探索在高危非转移性透明细胞RCC患者肾切除前进行12周阿维鲁单抗（avelumab）/阿昔替尼新辅助治疗的疗效和安全性。
入组标准：年龄≥18岁；根据cTNM/活检Fuhrman分级判为临床高危透明细胞RCC [cT1b~T2a G4 cN0 cM0，cT2b~T3a G3~4 cN0 cM0，cT3b~T4 Gany cN0 cM0，cTany cN1（完全可切除）Gany cM0）]；WHO PS 0~1；没有妨碍全身治疗或手术的合并症。
治疗方案：阿维鲁单抗10mg/kg IV q2w，阿昔替尼5~10mg（起始剂量5mg；4周后如耐受良好，增为7mg；8周后如依然耐受良好，增为10mg）PO bid，12周后手术，其中阿昔替尼至少在术前36小时停药。
主要终点是按RECIST 1.1标准评估的原发肿瘤部分缓解率（PR）≥25%。次要终点包括无病生存期（DFS）、总生存期（OS）、安全性和耐受性。探索性终点为对序列组织的生物标志物分析，包括：34例患者配对标本（治疗前活检标本和肾切除标本）的PD-L1表达、CD8+、CD8-颗粒酶-B（CD8/GZMB）+、CD8/CD39+、Foxp3+细胞和MHC-Ⅰ，与PR和复发状态对比；Visium空间转录组。
结果
2018年5月至2021年10月，共40例患者入组，原发肿瘤直径的中位数为10.3cm。患者和肿瘤特征见表1。
表1. 患者和肿瘤特征
疗效
12例（30%）患者的原发肿瘤达到PR，原发肿瘤缩小比例的中位数为20%。在12例原发肿瘤达PR的患者中，10例（83%）无病生存。无一例患者的原发肿瘤出现进展。原发肿瘤反应详见图1。
图1. 原发肿瘤反应瀑布图和蜘蛛图
中位随访23.5个月时，13例（32%）患者复发，3例因RCC死亡。中位DFS和OS均未达到。
安全性和不良事件
1例患者因怀疑原发肿瘤进展于新辅助治疗第6周时手术，事后发现是活检导致的血肿。1例患者在新辅助治疗期间发生肝转移。1例患者因甲状腺功能减退2级延迟手术3周。16例患者发生术后不良事件（Clavien-Dindo外科手术并发症分级1~2级8例，3a级4例，4a级1例）。无4~5级治疗相关不良事件发生。
生物标志物分析
与治疗前活检标本相比，治疗后标本显示PD-L1表达（P<0.0001）和总CD8+密度（P< 0.01）上调。与无复发患者相比，复发患者治疗后的肿瘤标本总CD8+、上皮内CD8+、间质CD8+和上皮内CD8+CD39+的密度更低（P＜0.005）,CD8+GZMMB+总密度也有类似的趋势（P=0.1）。比较原发肿瘤达到PR与未达PR的患者标本，未观察到明显的免疫标志物差异。治疗前的活检显示无明显差异。
总结
这是首项免疫检查点抑制剂联合VEGFR TKI作为局部晚期高危RCC新辅助治疗的研究，30%的原发肿瘤PR率达到了预设的目标。手术不良事件在预期之内，且未发现新的安全信号。DFS数据令人鼓舞，支持行进一步的评估。此外，生物标志物分析显示，与复发患者相比，无复发患者的CD8+密度显著增加，提示先前已存在的免疫反应进一步增强。
KEYNOTE-564研究30个月的更新随访结果：DFS继续获益，进一步支持帕博利珠单抗用于高危肾细胞癌患者的术后辅助治疗[2]
背景
肾切除是局部区域性RCC的标准治疗。KEYNOTE-564是一项多中心的随机双盲Ⅲ期研究，旨在评估帕博利珠单抗对比安慰剂用于RCC术后辅助治疗的效果。在中位随访24个月的首次中期分析中，帕博利珠单抗辅助治疗较安慰剂改善ITT人群的DFS，结果兼具统计学和临床双重显著性（HR=0.68，P=0.001）。基于该研究的结果，帕博利珠单抗最近已在美国、欧盟和巴西获批RCC的术后辅助治疗适应证。此次大会报告的是随访30个月的疗效和安全性更新结果。
方法
入组标准：组织学证实的透明细胞RCC [中危：pT2 G4或肉瘤样N0 M0，或pT3 Gany N0 M0；高危：pT4 Gany N0 M0，或pTany Gany N+ M0；M1 NED（原发肿瘤+软组织转移灶完全切除术后≤1年无疾病证据）]；随机分组前12周内进行了手术；先前未接受过系统治疗；ECOG PS 0或1分；肿瘤组织可供PD-L1评估。
治疗方案：入组患者按1∶1随机分配，接受帕博利珠单抗200mg q3w或安慰剂q3w治疗1年。
主要终点：研究者评估的DFS；关键次要终点：OS；其他次要终点：安全性。
结果
研究共入组994例患者，帕博利珠单抗组496例，安慰剂组498例。数据截止到2021年6月14日，中位随访时间30.1个月。
此次更新分析显示，帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位DFS均未达到，24个月DFS率分别为78.3%和67.3%（HR=0.63，P＜0.0001；图2）。与前次中位随访24.1个月的结果相比（24个月DFS率77.3% vs 68.1%，HR=0.68，P=0.001），帕博利珠单抗组的DFS获益继续保持。
图2. ITT人群的DFS结果
帕博利珠单抗组的DFS获益见于各个关键亚组（图3）。
图3. DFS亚组分析
DFS获益见于各风险亚组：包括M0中-高危患者（中位DFS 未达到 vs 未达到，24个月DFS率81.1% vs 72.0%；HR =0.68）、M0高危患者（中位DFS 22.4个月 vs 11.4个月，24个月DFS率48.7% vs 35.4%；HR =0.60）、以及M1 NED患者（中位DFS 未达到 vs 11.6个月，24个月DFS率78.4% vs 37.9%；HR =0.28），见图4。
图4. 不同复发风险亚组的DFS
按肾细胞癌中有无肉瘤样成分对DFS进行亚组分析，帕博利珠单抗均有获益（无肉瘤样成分：中位DFS未达到 vs 未达到，24个月DFS率79.5% vs 69.4%，HR=0.63；有肉瘤样成分：中位DFS未达到 vs 40.5个月，24个月DFS率71.8% vs 52.0%，HR=0.54）（图5）。
图5. 按有无肉瘤成分分析的DFS
关键的次要终点分析显示，帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位OS均未达到，24个月的OS率分别为96.2%和93.8%（HR=0.52，P=0.0048），P值没有跨过预设的0.000095（单侧）的统计学显著性界值（图6）。最终的OS分析要等到出现大约200例事件后进行，此次分析时OS事件仅66例。
图6. ITT人群的OS结果
安全性分析显示，此次额外延长半年的随访，没有观察到任何级别或3~4级不良事件有增加，也未观察到因免疫介导不良事件而使用类固醇有增加。无帕博利珠单抗相关死亡事件发生。
总结
此次中位随访30个月的结果显示，帕博利珠单抗用于高危RCC患者的辅助治疗较安慰剂继续获益，获益兼具临床和统计学意义，且更长时间的随访未观察到新的安全性信号，这一更新结果进一步支持帕博利珠单抗用于高危复发RCC患者的术后辅助治疗。
[1] Bex A, Abu-Ghanem Y, van Thienen H, et al. Efficacy, safety, and biomarker analysis of neoadjuvant avelumab/axitinib in patients (pts) with localized renal cell carcinoma (RCC) who are at high risk of relapse after nephrectomy (NeoAvAx). 2022 ASCO-GU, Oral 289.
[2] Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. Pembrolizumab as post nephrectomy adjuvant therapy for patients with renal cell carcinoma: Results from 30-month follow-up of KEYNOTE-564. 2022 ASCO-GU, Oral 290.
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