PACIFIC临床研究结果的公布正式在局部晚期、不可切除III期NSCLC患者的同步放化疗后序贯免疫巩固治疗拉开了序幕。由于同步放化疗毒副反应和治疗相关死亡的发生率相对更高，在真实世界中，更多采用的是序贯放化疗治疗模式。
GEMSTONE-301研究1旨在评估舒格利单抗与安慰剂巩固治疗相比对于含铂方案同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的局部晚期、不可切除III期NSCLC患者的临床疗效，相关结果于最近发表在Lancet Oncology杂志。
背景
目前而言，大约30%非小细胞肺癌(NSCLC)患者初诊时分期为IIIA-IIIC期，其中大多数为不可切除。近十几年来，同步放化疗一直是不可切除III期NSCLC的标准治疗方案。2018年，随着PACIFIC临床研究结果的发表，度伐利尤单抗巩固治疗被批准用于同步放化疗后未出现疾病进展的不可切除III期NSCLC患者，并且成为不可切除III期NSCLC的标准治疗方案。
PACIFIC临床研究的更新结果显示，相较于同步放化疗后序贯安慰剂治疗，同步放化疗后序贯度伐利尤单抗巩固治疗的患者总生存期（OS）明显更优，5年OS率分别为43%和33%。值得注意的是，PACIFIC临床研究仅评估了接受同步放化疗的患者。通常情况下，同步放化疗引起的毒副反应和治疗相关死亡率发生率更高。许多患者无法耐受同步放化疗，同步放化疗后序贯度伐利尤单抗治疗仅限于ECOG PS评分良好的患者。
一方面，并发症的存在限制了同步放化疗的广泛应用。另一方面，在多学科团队和医疗资源相对欠缺的地区，上述患者获得同步放化疗的机会相对较少。在临床实践中，对于不能耐受或无法接受同步放化疗的患者，序贯放化疗应用更加广泛。
对于不可切除、局部晚期III期NSCLC，序贯放化疗可以作为同步放化疗的一种有效替代治疗手段，并且已经获得NCCN、ESMO和泛亚ESMO等多个肿瘤协会推荐。然而，抗PD-1/PD-L1药物对于序贯放化疗后未出现疾病进展的局部晚期、不可切除III期NSCLC患者的临床疗效有待于进一步研究证实。
舒格利单抗是一种全长全人源 PD-L1靶向免疫球蛋白 G4 (IgG4, s228p) 单克隆抗体（mAb）。GEMSTONE-302是一项随机、双盲、Ⅲ期研究2，用于评估舒格利单抗或安慰剂联合化疗作为转移性鳞状 (sq) 或非鳞状 (nsq) NSCLC一线治疗的疗效和安全性。结果显示，在转移性NSCLC患者中，舒格利单抗联合化疗显示出具有临床意义和统计学意义的PFS延长，且具有良好耐受的安全性。
本项随机、双盲、安慰剂对照、III期试验（GEMSTONE-301）旨在评估舒格利单抗对比安慰剂巩固治疗对于含铂方案同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的局部晚期、不可切除、III期NSCLC患者的临床疗效。
方法
GEMSTONE-301是一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床试验，入组患者为局部晚期、不可切除的III期NSCLC患者，在中国的50家医院或学术研究中心进行。
入组标准为：年龄≥18岁；ECOG PS评分为0-1；同步或序贯放化疗后没有出现疾病进展。入组患者以2：1随机分配接受舒格利单抗1200 mg或匹配的安慰剂治疗，每3周一疗程，持续长达24个月。分层因素为ECOG PS评分、既往放化疗史和总放疗剂量。
主要终点是通过独立盲审委员会(BICR)评估的无进展生存期（PFS）。对所有接受至少一周期既定研究治疗方案的患者进行安全性评估。
结果
在2018年8月30日至2020年12月30日期间，有564例患者参与接受资格筛查，其中183例被排除在研究之外（图1）。2018年10月26日至2020年12月30日期间，381例患者（意向治疗人群）随机分配接受舒格利单抗（n= 255）或安慰剂（n= 126）治疗；100%的患者接受治疗并纳入意向治疗和安全性分析人群。舒格利单抗和安慰剂治疗组中分别有145例（57%）和82例（65%）终止研究治疗。在本研究中，没有患者因依从性问题而停止治疗。两组患者基线特征相对平衡（表1）。
所有入组患者的中位年龄为61岁(范围56-65岁)，大多数为男性（n= 351，92%)，并且有吸烟史（n= 323，85%），ECOG PS评分为1（n= 265，70%），三分之一患者接受序贯放化疗（n= 127，33%）。大多数患者为鳞状细胞癌（n= 263例，69%），超过一半患者（n= 211，55%）分期为IIIB期，61例（16%）为IIIC期。
图1.试验设计流程
表1.入组患者基线特征
在中期分析的数据截止日期（2021年3月8日）时，舒格利单抗和安慰剂治疗组患者的中位随访时间（从随机分组到最后一次随访的时间）分别为14.3个月和13.7个月。接受同步放化疗患者的中位随访时间短于接受序贯放化疗的患者（9.4个月vs 17.9个月），主要原因在于入组缓慢。
舒格利单抗和安慰剂的中位治疗周期数分别为9.0个和8.0个。在数据截止时，舒格利单抗治疗组255例患者和安慰剂治疗组126例患者中分别有110例（43%）和44例（35%）仍在接受研究治疗。安慰剂组和舒格利单抗治疗组分别有30例（24%）和11例（4%）患者接受PD-1/PD-L1抑制剂作为后线治疗。
在中期分析截止时间时，舒格利单抗和安慰剂治疗组分别有123例（48%）和74例（59%）患者出现疾病进展或死亡。相比于安慰剂治疗组，BICR评估的舒格利单抗治疗组患者无进展生存期（PFS）显著延长，（中位PFS，9.0个月vs 5.8个月；HR= 0.64，95% CI 0.48-0.85；p=0.0026；图2）。两组患者在12个月时的PFS率分别为45.4%和25.6%。亚组分析结果显示，在多数亚组中，舒格利单抗相比于安慰剂均可以给患者带来显著PFS获益（图3）。
图2.BICR评估PFS结果
图3.PFS亚组分析结果
BICR评估的两组患者的客观缓解率结果相似，而研究者评估的客观缓解率和缓解持续时间与BICR评估的结果基本一致。舒格利单抗治疗组患者的中位缓解持续时间尚未达到，而安慰剂组患者的中位缓解时间为6.0个月。在数据截止时，OS数据仍然不成熟。舒格利单抗和安慰剂组分别有32例（13%）和32例（25%）患者死亡。对总生存的初步分析结果如图4所示。
图4.初步OS分析结果
就安全性而言，舒格利单抗和安慰剂治疗组分别有193例（76%）和73例（58%）患者发生任意级别治疗相关不良事件（表2），3级或4级治疗相关不良事件的患者例数分别为22例（9%）和7例（6%），最常见的是3-4级治疗相关不良事件是肺炎/免疫相关肺炎（舒格利单抗治疗组7例，3%；安慰剂组1例，1%）。舒格利单抗和安慰剂治疗组分别有38例（15%）和12例（10%）患者报告严重治疗相关不良事件。两组中最常见的严重治疗相关不良事件为肺炎/免疫相关肺炎（23/255，9% vs 9/126，7%）、肺炎 (6/255，2% vs 1/255，<1%)和间质性肺病（4/255，2% vs 2/126，2%）。
两组患者分别有29例（11%）和6例（5%）例因治疗相关不良事件发生导致研究药物治疗中断。另外，分别有24例(9%）和4例（3%）患者因不良事件发生导致研究药物治疗中断。两组中导致治疗中断的最常见不良事件为肺炎/免疫相关肺炎（16/255，2% vs 2/126，2%）和间质性肺病（2/255，<1% vs 0/126，0%）。共有12例患者死亡，舒格利单抗治疗组有4例（2%）治疗相关死亡（肺炎2例，1%，肺炎合并免疫相关肺炎1例，<1%，急性肝衰竭1例<1%；表2）。
表2.治疗相关不良事件汇总
结论
对于序贯或同步放化疗后未出现疾病进展的局部晚期、不可切除III期NSCLC患者，相比于安慰剂治疗，舒格利单抗治疗可以显著改善患者PFS，是一种有效的巩固治疗方式，有望给上述患者带来更多治疗选择和临床获益。
1.Zhou Q, Chen M, Jiang O, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):209-219. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00630-6. Epub 2022 Jan 14.
2. Zhou C, Wang Z, Sun Y, et al. Sugemalimab versus placebo, in combination with platinum-based chemotherapy, as first-line treatment of metastatic non-small-cell lung cancer (GEMSTONE-302): interim and final analyses of a double-blind, randomised, phase 3 clinical trial. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):220-233. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00650-1. Epub 2022 Jan 14.
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