新辅助化疗是在 1970 年代后期针对晚期无法手术的乳腺癌患者引入的，其通过降低术前肿瘤分期从而缩小乳房和腋窝的手术切除范围。术后病理评估是否存在残余肿瘤与患者预后及远期生存密切相关。美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局在 2012-14 年发布了初步指南，将对新辅助化疗的病理完全缓解 (pCR)作为监管终点，以加速批准用于乳腺癌新辅助化疗的新药。自这些指南发布以来，当代试验已将手术切除标本的标准化病理评估纳入其中，并将 pCR 验证作为可靠的预后标志物1。近日一项在国际权威杂志The Lancet Oncology 上发表的的研究2显示，残余肿瘤负荷 (RCB) 评分和分级在所有乳腺癌亚型中具有独立预后效能，并可推广到多种临床环境，RCB 的前瞻性评估可被视为新辅助治疗后标准病理学报告的一部分。
研究背景
残余肿瘤负荷 (residual cancer burden, RCB) 方法于2007 年首次提出，旨在通过提供一套标准方法来评估和量化新辅助化疗后乳房和腋窝淋巴结中残留病灶的程度。该方法为评分制，RCB-0 到 RCB-3 的四个 RCB 级别，它们代表了不断增加的残余肿瘤负荷。病理完全缓解 (Pathological complete response, pCR) 相当于 RCB 0分。pCR 提供的信息很少，在具有不同数量残留病灶的患者之间没有区别。此外，评估手术标本和报告残留病灶的方法在病理学实践中还没有得到充分标准化。RCB 评估在病理学家之间具有高度可重复性，并且 RCB 评分和分级已在单中心和多种心研究中被验证。然而，由于既往研究样本较小无法准确估计RCB与各种乳腺癌亚型预后的相关性。因此，我们对多个临床试验和队列进行了汇总分析，以评估 RCB与远期生存之间的整体关联性，且重点关注由激素受体和 HER2 受体状态定义的乳腺癌亚型。我们的目的是了解 RCB 相对于 pCR 在乳腺癌亚型背景下的预后价值，以优化 RCB 的解释性并更好地为临床环境中患者的管理提供指导信息。
研究方法
本汇总分析包涵欧洲和美国的 12 个机构和试验点。纳入标准包括：接受新辅助化疗的原发性 I-III 期乳腺癌（任何表型或亚型的前哨淋巴结活检无阳性），成年患者（年龄≥18 岁），化疗后手术，具有 RCB 的可靠数据，具有可评估的主要终点和次要终点。
RCB 由接受过培训的乳腺癌病理学家评估，并使用标准方法计算 RCB 评分和等级。 RCB（或 RCB 分数）作为连续变量计算，应用切点来定义四个 RCB 级别，依次表示残留病灶负荷逐渐增大：RCB-0（RCB 评分 0，相当于 pCR）、RCB-1（RCB 评分≥0-1.36）、RCB-2（RCB 评分 1.37–3.28）和 RCB-3（RCB 评分 >3.28）。
研究的主要终点是指无事件生存期，定义为从新辅助化疗开始到事件发生的时间。任何局部复发、远处复发或任何原因导致的死亡都被认为是事件发生。次要终点是指无远处复发生存期，定义为从开始新辅助化疗到远处复发或任何原因死亡的时间。没有事件发生的患者将最后一次随访作为终点。
评估RCB与主要终点和次要终点之间的关系，使用Cox 模型结合随机 RCB 和队列效应来解释研究间的异质性，并分层解释研究之间的差异。由激素受体状态和 HER2 状态定义癌症亚型。在纳入随机 RCB 和队列效应以及对年龄和治疗前临床 肿瘤级别、淋巴结状态和肿瘤分级的多变量分析中，对每个乳腺癌亚型进一步评估这种关联性。
结果
患者特征概况
入组患者共5295 名，排除 RCB 评分缺失（n=56）、新辅助化疗前前哨淋巴结活检阳性（n=53）、受体亚型未知（n=17）或随访信息缺失（n=8）的患者，最后共有 5161 名符合条件的患者纳入汇总分析（图 1）。表 1 (详见参考文献) 总结了患者的基线特征、肿瘤特征、RCB 级别分布和随访信息。
图1. 研究概况
总体单变量分析
在总体人群中， RCB 评分增加与总体无事件生存期和无远处复发生存期显著相关，对于无事件生存期，RCB 评分每增加一个单位的单变量风险比为 1.82（95% CI 1.73-1.91, P<0.0001) ，而无远处复发生存期为1.86 (1.76–1.97, P<0.0001) 。无事件生存和无远处复发生存事件的对数相对危险率（与 RCB-0 相比）随着 RCB 评分的增加而变大，与汇总人群呈近线性关系（图 2A、2B）。在每个参与的队列中观察到与无事件生存和无远处复发生存有类似关联。
图 2总体汇总分析队列中 RCB 评分和级别的预后价值
总体多变量分析
当我们调整年龄、临床肿瘤和淋巴结分期级别以及基线时，无事件生存期单变量风险比1 .69 [1.55–1.85]，P<0.0001；无远处复发生存率单变量风险比1.75 [1.60–1.90]，P<0.0001。此外，临床 T3 和 T4 级别以及组织学 3 级与无事件生存和无远处复发生存事件的风险显著增加相关，并且淋巴结阳性与无事件生存事件显著相关（表 2，见参考文献）。RCB 等级对两种无事件生存期以及都具有预后意义（图 2C, D )，每个级别之间有明显的预后分离。
RCB 评分在激素受体和 HER2 亚型中的预后价值
在所有四种乳腺癌亚型中，RCB 评分增加与更差的无事件生存期显著相关，与 RCB 评分增加一个单位相关的单变量风险比从激素受体阳性、HER2 阴性组的 1.55 (1.41–1.71)到激素受体阴性、HER2阳性组的 2.16 (1.79–2.61)（所有亚型P<0.0001）。当仅考虑接受新辅助 HER2 靶向治疗和新辅助化疗的激素受体阴性、HER2 阳性肿瘤（572 例中的 488 例）或激素受体阳性、HER2 阳性肿瘤（858 例中的 756 例）患者时，观察到类似的结果。在所有乳腺癌亚型中， RCB评分增加与对数相对危险率的近线性增加相关（除了激素受体阳性、HER2 阴性亚型，其中对数相对危险率保持接近零，直到 RCB 评分约为1.5，接近 RCB-1 和 RCB-2 之间的等级阈值）（图 3）。无远处复发生存的结果相似。在多变量分析中，当我们调整基线特征时，RCB 评分仍然是所有乳腺癌亚型的无事件生存期和无远处复发生存期的重要独立预测因子（表 2，见参考文献）。
图 3 RCB 评分在激素受体和 HER2 亚型中的预后价值
RCB 分级对激素受体和 HER2 亚型的预后价值
尽管不同乳腺癌亚型之间 RCB 级别的分布存在差异，但我们观察到 RCB-2 或 RCB-3 疾病患者与在所有亚型中达到 pCR (RCB-0) 的患者之间的无事件生存期有明显的预后分离（图 4）。在激素受体阴性、HER2 阴性和激素受体阳性、HER2 阳性亚型中，RCB-1 和 RCB-0 组之间也观察到显著差异。值得注意的是，在接受 HER2 靶向治疗的激素受体阳性、HER2 阳性组中，RCB-0 和 RCB-1 级别的患者在前 5 年显示出相似的无事件生存期（5 年无事件生存期94% [95% CI 91-97] 和 91% [85-96]，在他们的预后发生差异之前）；10 年时，RCB-0 患者的无事件生存期为 91%（95% CI 86-97），而 RCB-1 患者的无事件生存期为 83%（75-92）（图 4C）。在激素受体阳性、HER2 阴性亚型中，与无事件生存期与连续 RCB 之间的非线性关系一致，RCB-0 和 RCB-1 患者的无事件生存期相似（单变量风险比 0.97 [0. 57–1.65]，P=0.90；图 4D）。无远处复发生存终点的结果与无事件生存终点的结果相似。
图 4 RCB 分级对激素受体和 HER2 亚型的预后价值
在这项汇总分析中，我们观察到 RCB 与总体人群、所有乳腺癌亚型和所有队列中的无事件生存期或无远处转移生存期之间存在显著关联。由于我们的汇总队列代表了各种临床环境，因此这一结果意味着 RCB 与总体患者群体以及乳腺癌各个分子亚型预后之间的关联具有普遍性。
重要的是，无论乳腺癌亚型如何，复发事件的风险都随着残留病灶的程度而增加。因此，当未达到 pCR 时，使用 RCB 会增加预后信息价值。基于其亚型和 RCB 的个体复发风险的精确估计有助于为辅助治疗决策提供参考价值。有趣的是，与激素受体阴性和激素受体阳性、HER2 阳性亚型不同，RCB 的风险增加在激素受体阳性、HER2 阴性亚型中似乎是非线性的。这种关系的一个潜在原因可能是一些激素受体阳性患者的结果强调了亚型在预后中的重要性，并表明使用 RCB 预测新辅助治疗后的复发风险应在亚型特异性背景下进行。RCB 与生存率之间的关联最弱的是激素受体阳性、HER2 阴性肿瘤患者，其中 RCB-0 和 RCB-1 组的无事件生存期相似。这种生存率的相似性似乎是由 RCB-0 组中的一些早期复发事件（前 3 年内 16 次）导致的。
在这项分析中有几个限制：①没有控制治疗类型或治疗持续时间。不过先前对 I-SPY 2 试验的分析表明无论基于何种化疗类型，pCR 和 RCB 评分与预后的关联性都很强。②并非所有参与组都在新辅助化疗前检查是否存在转移，并且随访时间在所包含的队列中有所不同。③研究中小叶癌的比例低于整个乳腺癌人群中的比例，可能反映了临床医生普遍认为小叶癌对新辅助化疗反应不佳，因此临床医生较少选择小叶癌患者进行新辅助化疗。④12 组中有 7 组回顾性计算 RCB，pCR 率可能会降低，这可能是因为对原始肿瘤组织进行标准化和更有针对性的病理学评估可以识别出既往遗漏的残留疾病。
尽管存在这些限制，但RCB 在我们研究中各参与组之间的预后一致性提示了实施和标准化整个 RCB 方法的可行性（从肿瘤组织获取阶段到最终病理学评估，在不同的国家、不同新辅助化疗和不同临床环境等），尤其是在乳腺癌特定亚型的情况下，有助于患者精准个体化治疗策略制定。
1. Boughey JC, Alvarado MD, Lancaster RB et al. Surgical standards for management of the axilla in breast cancer clinical trials with pathological complete response endpoint. NPJ Breast Cancer. 2018; 4: 26
2. Christina Y, Marie O, Marieke N, et al. Residual cancer burden after neoadjuvant chemotherapy and long-term survival outcomes in breast cancer: a multicentre pooled analysis of 5161 patients. Lancet Oncol 2022; 23: 149–60
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