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【中国好声音】一箭双星：首个双特异性抗体靶向HER2阳性乳腺癌研究，KN026具有良好的耐受性和安全性

2022年02月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HER2靶向治疗的出现大大改善了HER2+乳腺癌预后，但现有抗HER2治疗失败乳腺癌的治疗需求仍未得到满足。2022年2月15日，美国癌症研究协会《临床癌症研究》以亮点文章的形式推荐并正式发表了，来自复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授团队等多中心的中国I期KN026-CHN-001研究，首次探索了靶向HER2的新型双特异性抗体KN026单药治疗HER2+转移性乳腺癌的安全性、耐受性、药代动力学以及初步疗效，并对可预测疗效的生物标志物也进行了评估，结果显示，KN026具有良好的耐受性，安全性可管理，对HER2+乳腺癌具有很有前景的抗肿瘤活性。

研究背景

乳腺癌是全球女性最常见癌症，其中15%-20%为HER2/ERBB2过表达或扩增，HER2靶向治疗有效。近几十年，HER2靶向治疗显著改善了HER2+乳腺癌预后，为大众熟知的靶向HER2药物有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、抗体-药物偶联物（ADC，T-DM1和T-DXd）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼、图卡替尼）。尽管如此，临床仍需要新的抗HER2药物以进一步改善疗效、逆转耐药。

KN026是一种新型双特异性抗体，其重链来自曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，使用共同的轻链，它同时结合二个不同的HER2表位，与曲妥珠单抗（结构域IV）和帕妥珠单抗（结构域II）靶向的胞外区域相同，二者在HER2+肿瘤治疗中具有互补作用。KN026抗肿瘤效应的独特机制包括增加与肿瘤细胞的结合，增强阻滞配体依赖性和配体非依赖性肿瘤生长，增加靶活性进而增加HER2受体内化。临床前数据表明，与曲妥珠单抗+帕妥珠单抗相比，KN026保留了抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，具有同样或更强的抑制体内和体外HER2过表达肿瘤癌细胞增殖的作用，并可杀死对曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合治疗耐药的肿瘤细胞。

研究方法

该多中心单组非盲剂量递增扩展一期临床研究于2018年9月～2019年12月从全国5家医院入组HER2阳性晚期乳腺癌既往抗HER2治疗（曲妥珠单抗±帕妥珠单抗、抗HER2 ADC、抗HER2小分子TKI）耐药（中位2线抗HER2治疗失败）的女性患者63例，接受静脉注射KN026单药治疗，剂量按“3＋3”规则进行递增并扩展：

3例：每周1次5mg/kg
3例：每周1次10mg/kg
28例：每2周1次20mg/kg
29例：每3周1次30mg/kg

图. 根据剂量水平绘制的游泳图（可评价分析集）。泳道图显示了可评价患者的缓解情况和缓解持续时间。

研究结果

共招募63例患者，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是发热（23.8%）、腹泻（22.2%）、天冬氨酸氨基转移酶增高（22.2%）、丙氨酸氨基转移酶增高（22.2%）。只有4例患者报告了3级TRAEs。

暴露-反应分析结果支持II期研究推荐剂量（RP2D）为每2周20mg/kg或每3周30mg/kg，57例患者的客观缓解率（ORR）28.1%，中位无进展生存（PFS）6.8个月（95%可信区间：4.2-8.3）（表）。对20例HER2扩增患者的进一步研究证实，CDK12共同扩增（与无共同扩增相比）是预测KN026疗效更好的标志物（ORR 50%和0%，中位PFS为8.2和2.7个月，P=0.05和0.04）。

图.按剂量水平显示的瀑布图（A）和蜘蛛图（B）（可评价分析集）

表. 所有队列和RP2D队列的ORR

因此，该研究结果初步表明，HER2双特异性抗体KN026耐受性良好，对曲妥珠单抗±帕妥珠单抗、抗HER2 ADC、抗HER2小分子TKI耐药的HER2阳性晚期乳腺癌女性患者有效，CDK12是颇有希望的疗效预测性生物标志物，其与HER2的共扩增有助于预测KN026的更大获益，有必要开展大样本随机对照研究进一步验证。

讨论

这是世界首个采用靶向HER2的双特异性人源化抗体KN026治疗MBC的概念验证性研究，其结果证实KN26耐受性良好、安全性较好、对既往抗HER2治疗后进展的HER2+MBC具有抗肿瘤活性。该研究中，NK026每3周30mg/kg剂量尚未达到最大耐受剂量。药代动力学特征分析表明，全身暴露（Cmax和AUC0-t）和 t1/2随剂量增加而增加。基于安全性、临床反应和药代动力学模型，支持RP2D为每2周20mg/kg或每3周30mg/kg。

56例患者发生TRAEs，且任何级别的TRAEs均可逆（88.9%）。最常见的TRAEs是发热、腹泻、丙氨酸氨基转移酶增高、天冬氨酸氨基转移酶增高、白细胞计数下降、低钾血症、输液相关反应、中性粒细胞计数下降和皮疹，发热主要归因于输液相关反应。KN026的安全性与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗既有相似也有不同，这些药物均存在输注相关反应。以左室射血分数（LVEF）下降为表现的心功能不全是曲妥珠单抗或帕妥珠单抗的常见不良反应，发生率超过10%。然而KN26 每3周30mg/kg队列只有1例患者的LVEF绝对值由基线68%降至52%，差值达到16%。暂停KN026给药8周，LVEF恢复至绝对减少<15%。此外，4例患者发生3级TRAEs，经干预后恢复。一例患者因室早停用药物，该患既往即有异常心电图病史。

该研究证明，KN026具有很有前途的抗肿瘤活性，ORR为28.1%，疾病控制率（DCR）71.9%，RP2Ds的中位PFS为6.8个月，该结果略优于曲妥珠单抗治疗过的HER2+ MBC采用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合治疗的结果（ORR 24.2%，DCR为50%，中位PFS 5.5个月）。值得一提的是，既往多线治疗患者也可从KN026治疗获益，研究中29.8%患者为曲妥珠单抗原发耐药，50.8%和23.8%患者分别使用过HER2 TKI和HER2 ADC药物。更重要的是，既往帕妥珠单抗治疗的2例患者获得了部分缓解。众所周知，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合，在体外和体内临床前模型中均显示出协同抑制肿瘤生长的作用，KN026的更有效的肿瘤抑制作用的潜在机理仍有待阐明。Li和其同事发现，靶向HER2的二个非重叠表位的双特异性抗体可有效交联受体，从而促进内吞作用，并改变受体的胞内再循环-溶酶体降解途径。总之，有必要进行进一步的统计学精心设计的头对头随机III期优效研究，比较KN026与曲妥珠单抗+帕妥珠单抗一线治疗的疗效。

探索性分析表明，KN026在3例携带功能性HER2突变患者中的最佳治疗反应是2例进展和1例肿瘤增大的稳定。实际上，HER2 p.T862A、p.H878Y和p.R897W突变均位于HER2蛋白激酶结构域内，一些临床前研究显示，表达HER2功能突变的转化细胞对曲妥珠单抗耐药。TP53、CDK12和PIK3CA是组织和ctDNA中可检测到的最常见的基因改变。有趣的是，所有部分缓解患者都有HER2/CDK12共同扩增，CDK12基因也位于染色体17（17q12），距HER2癌基因约200kb，在乳腺癌中经常与HER2共同扩增。根据TCGA数据库和既往文献，HER2+乳腺癌同时具有CDK12扩增时表现出不同的分子改变、异常途径（如PI3K/AKT途径）和肿瘤微环境，这些与曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药有关。然而，这项研究中的细胞系和临床数据均表明，HER2/CDK12的共同扩增是预测KN026更好治疗反应的标志。其背后的生物学机制和CDK12抑制剂是否能够提高KN026的疗效值得进一步研究。PIK3CA突变患者对KN026的反应较差，与既往研究一致，表明PIK3CA突变可能在曲妥珠单抗/帕妥珠单抗途径和MBC进展中发挥关键作用。

HER2双特异性抗体领域研究发展迅速，二个最有前景的药物ZW25和MBS301与KN026具有非常相似的设计。ZW25是一种双特异性抗体，能与HER2上的二个表位结合，这二个表位与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗结合表位相同。I期篮子研究中，24例中位治疗线数为3的HER2+患者接受了ZW25治疗，其中71%既往接受过曲妥珠单抗治疗。17例可评估患者中，7例（41%）缓解，另有7例（41%）疾病稳定，DCR为82%，中位PFS为6.2个月。虽然ZW25研究的样本量较小，但初步结果表明双特异性抗体的治疗未来可期。

目前评估KN026+多西他赛疗效的II期研究正在进行，并计划进行III期研究比较该方案和曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛治疗HER2+ MBC的疗效，同时还需要进一步前瞻性评估HER2/CDK12共同扩增预测KN026疗效的作用。

参考文献

Jian Zhang, Dongmei Ji, Li Cai, et al. First-in-human HER2-targeted Bispecific Antibody KN026 for the Treatment of Patients with HER2-positive Metastatic Breast Cancer: Results from a Phase I Study. Clin Cancer Res. 2022, 28 (4): 618–628. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-2827

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo

2022年04月22日

王龙

河北医科大学第四医院（河北省肿瘤医院） | 肿瘤内科

KN026具有良好的耐受性，安全性可管理，对HER2+乳腺癌具有很有前景的抗肿瘤活性。

2022年02月28日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

HER2靶向治疗的出现大大改善了HER2+乳腺癌预后

2022年02月27日

匿名

连云港市妇幼保健院 | 乳腺外科

KN026具有良好的耐受性，安全性可管理，对HER2+乳腺癌具有很有前景的抗肿瘤活性。