作为铿锵有力的中国之声，中山大学肿瘤防治中心袁中玉教授牵头的sysucc-002研究结果在2021 ASCO年会的口头报告专场惊艳登场。
近日，影响因子高达12.531的国际知名期刊Clinical Cancer Research正式刊登全文，这是第一项头对头比较曲妥珠单抗联合内分泌治疗vs.曲妥珠单抗联合化疗作为激素受体阳性/HER2阳性转移性乳腺癌患者一线治疗疗效及安全性的随机、III期研究。【肿瘤资讯】带您一同品味这篇学术佳作！
背景
激素受体阳性(HR+)和HER2阳性(HER2+)约占所有转移性乳腺癌（MBC）的10%。抗HER2治疗联合化疗作为一线治疗已显示在HER2+MBC患者中的生存获益。
在临床上，HR+/HER2+ MBC患者多接受抗HER2治疗联合化疗。但以化疗为基础的治疗方案并非优先推荐。相反，内分泌治疗由于其有效及毒性较小的特点通常作为HR+/HER2+ MBC患者推荐的首选基础治疗。
CLEOPATRA是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在探究曲妥珠单抗联合化疗基础上，增加帕妥珠单抗是否能够进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后。该研究结果显示了最长的总生存期(OS)，同时在HR+乳腺癌患者中观察到OS获益。基于CLEOPATRA研究结果，世界上许多国家和地区将曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶联合化疗的抗HER2治疗作为一线治疗的金标准。
然而，对于HR共表达的患者，CLEOPATRA不允许在进展前使用内分泌治疗。该设计使得许多人质疑，如果在首次进展前允许内分泌治疗或在一线化疗中用内分泌治疗替代化疗，HR结果是否存在差异。
在几项HR+/HER2+ MBC研究中，抗HER2治疗联合内分泌治疗也显示出良好的结局和相对良好的耐受性。在某些HR+/HER2+ MBC患者中，避免化疗可能是适当的。
然而，这两种治疗方式尚未进行头对头直接比较，因此缺乏强有力的临床证据来证明抗HER2治疗+化疗优于抗HER2治疗+内分泌治疗。抗HER2治疗联合内分泌治疗是否可成为HR+/HER2+ MBC的一线治疗最佳选择在很大程度上有待探索。
SYSUCC-002试验旨在比较曲妥珠单抗联合内分泌治疗或化疗作为HR+/HER2+ MBC患者一线治疗的疗效和安全性。
研究方法
入组患者基本条件
本研究(NCT01950182)是一项多中心、开放性、非劣效性、III期、随机、对照试验，于中国9家医院内开展。
入组条件为≥18岁、东部肿瘤协作组状态（ECOG）评分为0-1、经局部组织学证实为雌激素受体(ER)/孕激素受体(PR)阳性和HER2阳性的女性患者。
允许既往接受过曲妥珠单抗辅助治疗的患者入组。无病间期（DFI）接受（新）辅助治疗必须 > 12个月。
试验设计
将合格患者随机(1:1)分配至两组。一组接受曲妥珠单抗加内分泌治疗(ET组)。另一组给予曲妥珠单抗加化疗(CT组)。
根据既往辅助内分泌治疗（芳香化酶抑制剂vs.雌激素受体调节剂[ERM]）和疾病状态（复发性疾病vs.新发转移）对受试者进行分层。
CT组和ET组均给予曲妥珠单抗。在研究治疗第1天给予曲妥珠单抗，初始负荷剂量为8 mg/kg。随后曲妥珠单抗的给药和时间安排为6 mg/kg，每3周一次。内分泌治疗或化疗与曲妥珠单抗同时给药。
化疗方案：对于新发转移性乳腺癌或紫杉烷敏感性复发性疾病患者推荐使用紫杉烷类进行化疗。卡培他滨或长春瑞滨可选作复发性疾病患者的一线化疗。
内分泌治疗方案：推荐使用芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）或ERM（他莫昔芬或托瑞米芬）治疗原发性MBC；推荐使用不同机制的药物（ERM、类固醇/非脂肪芳香化酶抑制剂）治疗既往在（新）辅助治疗背景下接受过内分泌治疗的复发性疾病。
对于绝经前患者，建议采用上述内分泌治疗进行卵巢抑制。通过去势（手术或药物）可实现卵巢功能抑制；用于化学去势的主要药物是生长激素释放激素类似物，如戈舍瑞林或亮丙瑞林。
从第1个治疗周期开始，每3个周期评价一次治疗缓解。根据RECIST v1.1进行评价。根据美国NCI设定的不良事件通用毒性标准v4.0对治疗期间的不良事件(AE)进行分级（图1. SYSUCC-002研究设计）。
图1. SYSUCC-002研究设计
终点评估
主要终点为无进展生存期(PFS)，定义为从随机分配至确认进展的首次日期或全因死亡的时间，以先发生者为准。
次要终点为客观缓解率[ORR；定义为达到确认完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的受试者比例]、OS（定义为从随机化日期至死亡日期的时间）和两个治疗组的安全性特征。
结果
人口统计学
2013年9月16日至2019年12月28日期间，入组了392例患者，并随机分配接受CT(n=196)或ET(n=196)作为HR+/HER2+ MBC的一线治疗。20例患者在入组后被确定为不合格或未接受任何研究治疗(表1.两组患者的人口统计学基线特征)。
表1.两组患者的人口统计学基线特征
在这392例合格患者中，317例(80.9%)患有ER+/PR+乳腺癌。内脏受累共233例(59.4%)。
所有符合条件的患者中有284例疾病复发，148例(52.1%)在原发性乳腺癌诊断后24个月内疾病复发。166例(58.5%)接受芳香化酶抑制剂，118例(41.5%)接受ERM作为辅助内分泌治疗；268例(94.3%)接受（新）辅助化疗。
本研究一线治疗后，348例(88.8%)患者接受了乳腺癌治疗，两个研究组中接受各种药物的患者比例均衡（表2.中止研究乳腺癌患者所接受治疗方案）。
表2.中止研究乳腺癌患者所接受治疗方案
疗效
在ITT人群中随访30.2个月，ET组中位PFS为19.2个月（95% CI，16.7–21.7），CT组中位PFS为14.8个月(12.8–16.8)（HR，0.88；95% CI，0.71–1.09；非劣效性p < 0.0001）（图2.CT组和ET组的疗效对比）。
图2.CT组和ET组的疗效对比
A. CT组和ET组的PFS对比；B. CT组和ET组的OS对比
在ITT人群中，CT组13例(6.6%)和ET组5例(2.6%)达到CR(P=0.054)。CT组共71例(36.2%)获得部分缓解(PR)，ET组共68例(34.7%)获得PR。
CT组95例(48.5%)患者病情稳定(SD)，而11例(5.6%)患者的SD持续时间 < 6个月。ET组SD 102例(52.0%)，其中8例(4.1%)SD病程< 6个月。CT组和ET组的ORR没有显著差异（42.9%vs.37.2%; P=0.257)。
DFI和治疗方式对PFS影响显著(P=0.016)。对于DFI≤24个月的患者，疾病进展或死亡风险的风险比为1.39（95% CI，0.97-1.98；P=0.073)。DFI > 24个月的患者，疾病进展或死亡的风险比为0.77(95% CI，0.53-1.10；P=0.147)。
在治疗组和其他亚组之间未发现其他显著的相互作用（图3.预设的探索性亚组分析森林图）。
图3.预设的探索性亚组分析森林图
安全性
总体而言，357例(91.1%)患者（ET组165例，CT组192例）在试验期间发生≥1起AE（表3.不良事件的安全性分析）。两组均未观察到治疗相关死亡。ET组中的大多数AE为1-2级。最常见的AE为关节痛(16.8%)、肌肉痛(16.3%)和疲乏(15.8%)。CT组最常报告的AE是脱发(63.8%)、白细胞减少(50.0%)和恶心(47.5%)。ET组患者3级至4级AE的发生率显著低于CT组[6(3.1%)vs.100(51.0%)；P < 0.01].
表3.不良事件的安全性分析
讨论
联合曲妥珠单抗，ET非劣效于CT
SYSUCC-002试验是第一项随机、III期研究，旨在以头对头的方式比较曲妥珠单抗联合内分泌治疗或化疗作为HR+/HER2+ MBC一线治疗的疗效和安全性。
本研究结果表明，曲妥珠单抗联合内分泌治疗的疗效不劣于曲妥珠单抗联合化疗。值得注意的是，发现DFI、治疗方案与PFS之间存在显著的相互作用效应。此外，曲妥珠单抗 + 内分泌治疗显示出更好的安全性特征。
既往研究的PFS结果参差不齐
在CLEOPATRA试验中，曲妥珠单抗 + 多西他赛组的HER2+ MBC患者的中位PFS为12.4个月，该试验入组约1/2激素受体阴性（HR-）患者。由于本研究纳入了所有HER2+/HR+ 患者，因此假定本试验中CT组的PFS（14.8个月）长于CLEOPATRA试验中对照组的PFS。
评价内分泌治疗和HER2靶向治疗的试验（TAnDEM、EGF30008和PERTAIN）中，PFS结果差异很大（4.8至15.8个月）。令人费解的是，TAnDEM的PFS（4.8个月）与EGF30008（8.2个月）相比，相差甚远。
本研究的PFS（19.2个月）与PERTAIN（15.8个月）一致，原因可能是本研究中HR+患者比例 > 10%，内分泌治疗有助于改善疗效。
一般而言，MBC是无法治愈的，故治疗的目标是优化生活质量和寿命。尚不清楚HR+/HER2+ MBC患者的最佳治疗方式。抗HER2治疗联合化疗（被认为是HER2+ MBC的一线治疗）改善了HER2过表达MBC患者的OS。
HR和HER2之间的内在联系可能导致对内分泌治疗或抗HER2治疗耐药，可通过同时阻断ER和HER2信号通路来解决。几项随机研究已证实抗HER2治疗加内分泌治疗的PFS相当好，耐受性良好。
本研究首次证明抗HER2治疗联合内分泌治疗可作为HR+/HER2+ MBC患者的一线治疗。这种无化疗策略显示出与抗HER2治疗联合化疗相似的疗效，并且耐受性更好。
DFI与疗效异质性相关
值得注意的是，探索性分析显示，在MBC患者中，相对于CT，ET的非劣效性总体较好，但DFI < 24个月时,与ET相比，CT可能提供更好的DFI趋势。这在该亚组中可能具有临床相关性，即使数量较少，选择CT而不是ET。DFI≤24个月的患者抗HER2治疗加内分泌治疗结局更差的原因可能是表现出内分泌抵抗。早期复发（DFI≤24个月）患者可能不是抗HER2治疗加内分泌治疗的最佳候选者，这种治疗异质性的观察需要进一步研究。
结论
本研究表明，曲妥珠单抗 + 内分泌治疗非劣效于曲妥珠单抗 + 化疗治疗HR+/ HER2+ MBC患者。抗HER2治疗联合内分泌治疗作为HR+/HER2+ MBC患者的最佳一线治疗，可能是抗HER2治疗联合化疗的一种有效、耐受性良好且更方便的替代疗法。
Hua X, Bi XW, Zhao JL, et al. Trastuzumab Plus Endocrine Therapy or Chemotherapy as First-line Treatment for Patients with Hormone Receptor-Positive and HER2-Positive Metastatic Breast Cancer (SYSUCC-002) [published online ahead of print, 2021 Nov 22]. Clin Cancer Res. 2021;10.1158/1078-0432.CCR-21-3435. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-3435
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