恶性胸膜间皮瘤(MPM)作为一种高侵袭性、罕见恶性肿瘤，预后相对较差。在免疫检查点抑制剂(ICIs)出现之前，化疗一直是MPM的基石性治疗手段。随着Checkmate 743临床研究结果的公布，MPM正式进入到纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫治疗时代，极大改善了MPM患者的临床预后。在这篇综述中，研究者详细描述了MPM的新兴免疫治疗策略，相关研究发表在近期LUNG CANCER杂志。
免疫检查点抑制剂联合常规疗法
多种免疫检查点抑制剂联合研究概述
由于免疫检查点蛋白参与了T淋巴细胞激活的不同阶段，因此ICIs的组合可能会增强其抗肿瘤作用，并有助于克服耐药性。抗CTLA-4单抗联合抗PD-L1单抗在黑色素瘤和NSCLC领域已经证实了显著的抗肿瘤疗效。上述结果也支持在MPM中使用这种组合策略以及与其他免疫检查点抑制剂的联合治疗策略。
在NIBIT-MESO-1开放标签、单中心、II期临床研究中，Calabro及其同事研究了tremelimumab单抗(抗CTLA-4单抗)联合度伐利尤单抗(抗PD-L1单抗)在一线化疗后进展的不可切除胸膜或腹膜间皮瘤患者中的临床疗效。在招募的40例患者中，大多数患者为胸膜间皮瘤，28%患者疗效评估为部分缓解（PR），中位缓解持续时间为16.1个月，疾病控制率为65%，中位持续时间为10.6个月。中位PFS为8个月，中位OS为16.6个月。值得注意的是，75%患者发生免疫相关不良事件(irAEs)，主要累及皮肤和胃肠道，少部分会影响内分泌、血液系统、神经系统和泌尿系统。随后，Venkatraman及其同事进行的另一项单中心、II期研究再次评估了tremelimumab单抗联合度伐利尤单抗对于培美曲塞化疗失败患者的临床疗效。该研究入组19例患者，并未达到实体肿瘤反应评估标准(RECIST)标准定义客观缓解率（完全和部分缓解）的主要终点，但联合治疗的耐受性良好。
Disselhorst及其同事在前瞻性、单中心INITIATE II期临床试验中证实，伊匹木单抗联合度伐利尤单抗对于既往接受过治疗或复发MPM患者，在12周时的疾病控制率为68%，中位缓解持续时间为14.3个月。在6个月的随访中，50%患者继续得到疾病控制。然而，与以前的联合试验一样，很大一部分患者（94%）经历了irAE，23%患者需要全身性皮质类固醇治疗。同年发布的由Scherpereel及其同事发起的MAPS2多中心、随机、非比较、开放标签、II期临床试验评估了纳武利尤单抗单药治疗以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对于一线化疗后进展MPM患者的临床疗效。结果显示，联合治疗组和单纯纳武利尤单抗治疗组患者在12周时的疾病控制率分别为50%和44%，1年预计生存率分别为79.2%和58.1%。联合治疗组的大多数患者（94%）发生轻度治疗相关AEs，有3例（5%）发生死亡（脑炎、肝炎、急性肾衰）。
最近，一项开放标签、多中心、随机、III期临床研究(CheckMate 743)比较了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比铂类药物化疗对于初治MPM患者OS的影响。结果显示，双免疫联合治疗组的中位OS为18.1个月，而化疗组仅为14.1个月(96.6%CI，0.60-0.91，P= 0.0020)。双免疫联合治疗组与化疗组的2年生存率分别为41%和27%；3年OS率分别为23%和15%。相比于上皮型和PD-L1表达水平小于1%的MPM患者，非上皮型(HR= 0.46，95%CI 0.31–0.68)和PD-L1表达水平≥1%(HR= 0.69，95%CI 0.55–0.87)患者从联合治疗中获益更多。值得注意的是，该方案耐受性良好，这也提示将联合治疗一线应用也会有更好的治疗依从性。这些研究为FDA在2020年10月批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为不可切除MPM的一线治疗铺平了道路，而该治疗方法在最近发布的ESMO指南中也被作为一线治疗推荐。
在不同试验中观察到的患者反应差异巨大，仍然难以通过使用传统的生物标志物来解释。为了解决这一研究问题，Mankor及其同事评估了来自INITIATE和NivoMes临床试验中患者的外周血样本，探索纳武利尤单抗单药治疗与纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗所产生的免疫细胞反应特征。不同于纳武利尤单抗单药治疗，联合治疗导致更多的记忆T细胞亚群增殖和激活，对于临床预后较好的患者通常在基线时有不同的T细胞分布且具有更多的细胞因子表达，最终分化为效应记忆细胞，重新表达CD45RA(EMRA)CD8+T细胞和少量的幼稚CD8+T细胞。
除了抗CTLA-4抗体外，动物模型探索结果显示，抗PD-L1 ICI联合TIM-3或LAG-3抑制剂在体内同样显示出生存优势。目前有多项研究正在评估上述联合治疗方式的安全性。CA-170是一种口服PD-L1、PD-L2和VISTA检查点抑制剂，其在I期临床试验显示出良好的安全性，II期试验正在评估该药物的临床疗效。
化疗仍然是MPM治疗的基石
尽管ICIs联合治疗取得了显著进展，但化疗预计在未来数年仍是MPM治疗的基石，特别是对于上皮样MPM患者。顺铂和培美曲塞是最常用的化疗药物，也是近几十年来唯一获批的治疗方法。ICIs联合治疗策略的问题之一在于仅接受ICIs治疗的患者会出现快速进展，在NSCLC中同样观察到类似问题，通过增加几个周期化疗可以规避这一问题，这可能与化疗可以进一步诱导免疫激活有关。因此，MPM一线治疗策略的发展很可能会遵循相同的轨迹。
抗PD-1 ICIs在MPM中安全性、耐受性良好，包括化疗人群。度伐利尤单抗作为一种抗PD-L1 ICI，除了安全性良好以外，在DREAM临床试验中与化疗联合使用时也显示出抗肿瘤活性。在澳大利亚进行的这项研究中，54例MPM患者接受顺铂+培美曲塞一线化疗联合度伐利尤单抗（至多6周期），随后使用度伐利尤单抗维持治疗至12个月。6个月时的PFS率为57%，客观缓解率(ORR)和疾病控制率（DCR）分别为48%和87%。最近发表的PrE0505试验也报道了类似的ICI联合化疗对于OS的影响。该项II期、单臂研究共入组55例MPM患者，在平均24个月的随访中，中位OS为20.4个月，其中44.2%患者在研究结束时仍然生存。JME-001临床研究共入组18例MPM患者使用纳武利尤单抗联合化疗的一线治疗，客观缓解率和疾病控制率分别为77.8%和94.4%，令人印象深刻。其中10例（55.6%）患者发生了≥3级AEs。表1总结了评估化疗联合免疫治疗一线治疗对于MPM患者的疗效和安全性。正在进行的DREAM3R III期临床试验将对比度伐利尤单抗联合标准化疗对比单纯化疗对于MPM患者的临床疗效，期待后续结果公布。
表1 化疗联合免疫治疗一线治疗对于MPM患者的临床疗效和安全性汇总
ICIs与其他靶点联合可进一步改善生存
多种ICIs联合或ICIs联合化疗可以进一步提高MPM患者的生存率，并且安全性可控。然而，对于不同MPM患者，最有效的ICI组合仍有待确定，抗血管生成、细胞粘附、间充质转化或联合免疫刺激等都有可能给MPM患者带来生存获益。
目前有多项临床试验正在探索非免疫检查点抑制剂联合ICIs的临床疗效。BEAT-meso(NCT03762018)是一项多中心、随机、III期临床试验，预计招募400例患者评估抗PD-L1抗体阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(抗血管内皮生长因子VEGF)+化疗相比化疗+贝伐珠单抗一线治疗对MPM患者OS的影响。MAPS III期临床研究结果显示，贝伐珠单抗联合顺铂和培美曲塞化疗可以有效改善初治MPM患者的OS（18.8个月vs 16.1个月）。然而，贝伐珠单抗从未提交监管批准，而nintedanib和cediranib等其他靶向VEGF的抗血管生成药物联合标准化疗，相比于标准化疗联合安慰剂相比，未能产生显著OS获益。因此，BEAT-meso研究将最终评估ICI+抗血管生成药物+标准化疗方案的潜力。此外，研究ICIs与MPM相关的其他靶点(间皮素、VEGFR-2、ILT2/ILT4)、双特异性抗体（vudalimab）和T细胞激活蛋白的临床试验也正在进行中，期待后续结果公布。
ICIs联合局部治疗方式是改善预后的重要途径
ICIs联合治疗的评价并不局限于生物靶点，而与手术切除等局部治疗联合同样也是改善患者临床预后的重要途径。在2021年世界肺癌大会(WCLC)上，Tsao等学者报告到，阿替利珠单抗联合顺铂+培美曲塞新辅助治疗后进行胸膜切除术/剥脱术（pleurectomy/decortication，P/D）/胸膜外全肺切除术（extrapleural pneumonectomy，EPP）对于可切除的MPM安全性可控，60%患者能够继续接受阿替利珠单抗维持治疗。此外，另外一项正在进行的I/II期临床试验(NCT03918252)也在探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗对于可切除MPM的疗效和安全性。
除了通过DNA损伤的方式直接破坏肿瘤细胞外，放射治疗还能通过改善抗原呈递、上调炎症介质和免疫调节细胞因子的方式发挥局部抗肿瘤作用，放疗联合ICIs有望发挥协同抗肿瘤作用。抗CTLA-4和PD-1抗体联合放疗的动物模型显示出良好的临床前结果，可以导致效应T细胞激活和Treg下调。虽然临床数据非常有限，序贯放疗联合帕博利珠单抗已经显示出初步局部抗肿瘤反应。除了积极疗效以外，上述局部治疗方式联合ICIs可能会增加irAEs发生率。目前而言，评估立体定向体部放射治疗(SBRT)联合ICI对于MPM临床疗效的相关临床试验(NCT04926948，NCT03399552)也在进行中。
新途径：疫苗和细胞免疫疗法
树突细胞治疗
2010年，Hegmans及其同事发表了第一个MPM的树突细胞（DC）疗法。入组患者接受了三种之前暴露于自体肿瘤裂解液的成熟树突细胞免疫接种。10例入组患者中有3例疗效评估为部分缓解，1例评估为疾病稳定，并且耐受性良好。ICIs仅在一小部分患者中产生临床反应，部分原因是由于肿瘤浸润CD8+T细胞群体较少，该群体可以由DC细胞诱导，并增加对TAAs敏感性，DC免疫治疗也被认为是MPM ICIs治疗的联合伙伴或替代品。2015年发表的DC免疫治疗联合环磷酰胺的相关研究结果显示，10例入组患者中有8例得到疾病控制，7例患者存活2年以上。2018年发表的一项临床研究结果显示，9例MPM患者接受异基因肿瘤裂解液致敏的DC治疗，中位PFS为8.8个月，OS接近2年。此外，还有多项一线化疗后序贯DC维持治疗的临床研究正在进行中，期待后续研究结果公布，真正指导临床实践。
过继性T细胞治疗
CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）是指嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，有望成为MPM和其他恶性肿瘤的一种新的治疗选择。T细胞在引入CARs后，可以结合针对特定恶性肿瘤的特定TAAs。CAR-T疗法联合ICI可以规避T细胞衰竭限制CAR-T疗法在MPM等实体肿瘤中的疗效问题。尽管已经有ErbB2、5T4、CSPG4等多个CAR-T细胞靶点，但大多数临床试验都集中于靶向间皮素。Adusumilli等学者进行的相关研究结果显示，18例MPM患者在间皮素靶向CAR-T疗法联合帕博利珠单抗治疗后，中位OS为23.9个月，8例患者疾病稳定时间在6个月以上，2例患者疗效评估为完全缓解。目前，一项正在招募患者的I期试验旨在评估靶向间皮素的基因工程自体T细胞治疗的安全性，该细胞也具有抗PD-1成分(NCT04577326)。此外，另外一项不同的I期试验正在探索局部和静脉注射慢病毒转导huCART-meso细胞(靶向间皮素的人类CAR-T细胞)对MPM和其他表达间皮素的恶性肿瘤如肺腺癌、上皮性卵巢癌等的安全性，该研究也正在招募中(NCT03054298)。除了间皮素，成纤维细胞激活蛋白(FAP)作为过继性T细胞治疗方式的靶点也很有前途，小样本研究结果显示，一线化疗联合ICI治疗后序贯局部抗FAP CAR-T治疗具有良好的耐受性。期待上述研究结果的公布，给MPM带来更多治疗获益的同时，也带来更多治疗选择。
其他治疗模式探索
除了ICI组合和先前描述的基于细胞的治疗外，抗肿瘤疫苗治疗等其他治疗方式也在MPM领域进行了相关探索。局部注射（胸膜内）病毒治疗被证明是一种安全的治疗选择。HSV1716是一种溶瘤性单纯疱疹病毒，在I/IIa期试验中，有一半MPM患者在治疗8周后处于疾病稳定状态，安全性良好，仅报道有轻度AEs（主要是疲劳和发烧）。一项评估溶瘤细胞麻疹病毒MV-NIS剂量和安全性的I期试验(NCT01503177)结果显示，在12例入组患者中，67%患者处于疾病稳定状态。此外，还有多项针对腺病毒IFN-α-2b、合成dsRNA病毒模拟物的研究在研，期待后续结果公布。
与正常组织不同，Wilms肿瘤-1(WT1)蛋白在MPM中过表达。可引起异源性反应的合成免疫原性多肽已经被开发出来，并正在作为癌症的治疗选择进行研究。半乳糖肽-s是其中一种肽，它由与WT1蛋白相似的分子制成。当用于MPM时，中位PFS为10.1个月，中位OS为22.8个月。
分离自体肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)，并在体外扩增，然后在化疗后将其注射回患者，是另一种通过避免CD8+T细胞耗竭来增强免疫反应的方法。主要证据来源于黑色素瘤，自体TIL可能在ICI治疗失败的患者中发挥作用，一项过继细胞治疗的II期研究(ACT)正在招募患者，旨在评估其在包括MPM在内的实体肿瘤中的疗效和安全性(NCT03935893)。
MPM治疗的新时代刚刚开始
在经历了二十年令人失望的结果之后，MPM治疗的新时代才刚刚开始，MPM也正式进入到双免疫治疗时代。ICIs与其他免疫疗法、靶向药物以及传统化疗的联合治疗方式充满潜力，有望给更多MPM患者带来生存获益。为了实现这一目标，必须将临床研究与转化研究相结合，并加强多机构之间的合作，开展精心设计的、生物标志物驱动的临床试验，最终解决罕见癌症中面临的困境。采用更全面的方法，充分考虑不同MPM患者的个体化和疾病的时空异质性，是进一步推动MPM免疫治疗临床发展的必经之路。期待后续有更多MPM领域临床研究结果公布，切实指导临床实践，给更多MPM患者带来生存获益和生活质量改善。
L. Cantini, I. Laniado, V. Murthy, D. Sterman, J. G.J.V. Aerts, Immunotherapy for mesothelioma: moving beyond single immune check point inhibition, Lung Cancer (2022), doi: https://doi.org/ 10.1016/j.lungcan.2022.01.016.
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