2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）已于美国东部时间19日圆满落幕。前列腺癌领域口头报告入选4篇，PARP抑制剂及新型内分泌治疗成为专场热点。
在大会收官之际，【肿瘤资讯】特此邀请北京大学第一医院泌尿外科虞巍教授分享专业见解，与读者共享学术盛宴！
2007年博士毕业于北京大学医学部
2002年至今在北京大学第一医院泌尿外科从事临床工作
中国抗癌协会早癌筛查委员会委员
中华医学会泌尿外科分会基础学组委员
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌委员会常委
中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会肿瘤学组委员
中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植分会青年委员会委员
专长：泌尿系统肿瘤的微创及综合治疗
主持2项国自然课题
发表SCI论文十余篇
PROpel研究中期分析：奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗mCRPC改善全人群rPFS，无论HRR状态[1]
背景
临床研究中，接受一线治疗的转移性去势抵抗型前列腺癌（mCRPC）患者的中位生存期大约在3年左右。而在临床实践中，这类患者大约有一半只接受了一线治疗，中位生存期不足2年。因此，改善mCPRC一线治疗效果的需求巨大。Ⅲ期PROfound研究中，PARP抑制剂（PARPi）奥拉帕利单药较新型内分泌治疗（NHA）恩扎卢胺或阿比特龙显著延长同源重组修复（HRR）基因改变（BRCA1、BRCA2和ATM）mCRPC患者的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS），并因此获FDA突破性疗法认定。而临床前研究表明PARPi与NHA联用有协同抗肿瘤作用。针对既往接受过多西他赛治疗的未经同源重组修复（HRR）状态选择的mCRPC患者的Ⅱ期研究中，奥拉帕利+阿比特龙较安慰剂+阿比特龙延长患者rPFS（Clarke N，2018）。Ⅲ期PROpel研究旨在评估奥拉帕利+阿比特龙在mCRPC一线治疗中的疗效和安全性。
方法
PROpel是一项全球性、随机、双盲、Ⅲ期临床研究，入组一线mCRPC患者，未筛选HRR状态，允许在转移性的激素敏感前列腺癌阶段接受过多西他赛治疗，除阿比特龙外的其他NHA要求至少在入组前1年停药。患者以1∶1的比例随机接受奥拉帕利300mg bid+阿比特龙1000mg qd（n=399），或安慰剂+阿比特龙1000mg qd（n=397）。两组都同时联合泼尼松/泼尼松龙5 mg bid。主要终点是研究者评估的rPFS，关键的次要终点为OS。其他终点包括至首次后续治疗或死亡的时间（TFST）、至二次进展或死亡的时间（PFS2）、客观缓解率（ORR）、HRR突变率（回顾性检测）、健康相关生活质量、安全性和耐受性。
结果
主要终点：奥拉帕利+阿比特龙较安慰剂+阿比特龙显著延长研究者评估的rPFS 8.2个月，疾病进展或死亡风险降低34%，中位rPFS分别为24.8个月和16.6个月（HR=0.66，P<0.0001；图1）。
图1. 研究者评估的rPFS
预先设定的rPFS亚组分析显示，所有亚组的rPFS均有改善，无论检测到（HR=0.50)还是未检测到（HR=0.76）HRR突变（图2）。
图2. rPFS亚组分析
由独立盲审中心（BICR）评估的rPFS，奥拉帕利+阿比特龙组较安慰剂+阿比特龙组延长11.2个月，两组分别为27.6个月和16.4个月，疾病进展或死亡风险降低39%（HR=0.61，P<0.0001）。
OS数据尚不成熟。奥拉帕利+阿比特龙组有OS更好的趋势（HR=0.86；图3）。
图3. OS结果
奥拉帕利+阿比特龙组和安慰剂+阿比特龙组的TFST分别为25.0个月和19.9个月（HR=0.74，P=0.004），中位PFS2均未达到（HR=0.69，P=0.0184），结果支持奥拉帕利+阿比特龙组的长期获益。
ORR在两组分别为58.4%和48.1%，奥拉帕利+阿比特龙组较对照组提升10.3%。
安全性方面：奥拉帕利+阿比特龙组与安慰剂+阿比特龙组最常报告的≥3级不良事件（AE）为贫血(15.1% vs 3.3%)；两组分别有13.8% 与7.8%的患者因AE而停用奥拉帕利或安慰剂；导致阿比特龙停药的AE发生率相似（8.5% vs 8.8%）。
两组的生活质量相似。
结论
在此次中期分析中，PROpel研究达到了主要目标，奥拉帕利+阿比特龙用于mCRPC患者的一线治疗较安慰剂+阿比特龙显著改善rPFS，中位rPFS超过2年，结果兼具临床和统计学上的双重意义，且获益不限HRR状态。次要终点也支持奥拉帕利+阿比特龙的获益。奥拉帕利+阿比特龙的安全性和耐受性特征与单个药物的已知安全性特征一致，该方案对生活质量无损害，使得多数患者能坚持治疗。PROpel是首项证明PARPi联合NHA用于无论HRR状态的mCRPC患者一线治疗有协同作用的Ⅲ期研究。
在新型内分泌治疗失败的患者中，针对HRR基因突变的患者，采用PARP抑制剂能够显著改善肿瘤控制、延长OS，是mCRPC延长生存的重要治疗手段。但由于mCRPC患者中，存在HRR基因突变的患者比例约为20%～30%，因此PARP抑制剂单药的适用人群较小。基础研究显示抑制AR信号通路与抑制HRR通路存在协同杀伤肿瘤细胞的作用，先期多西他赛失败后mCRPC的II期Study 08研究中，阿比特龙联合PARP抑制剂奥拉帕尼比单药阿比特龙能更为有效控制肿瘤，因此在更广泛一线mCRPC的人群中阿比特龙联合奥拉帕尼，是否能够给更多患者带来治疗获益是PROpel研究希望回答的问题。
PROpel研究显示，在一线mCRPC全人群患者中，阿比特龙联合奥拉帕尼能够比阿比特龙显著延长rPFS，延长超过8个月，并且在HRR突变和没有突变的患者中，联合治疗均能获益。这一结果非常令人鼓舞，为mCRPC一线治疗改善肿瘤控制提供了新的治疗策略。但这项研究的OS初步数据尚不能证实联合治疗的获益，还需要进一步随访。
尽管在mHSPC阶段，ADT为基础的联合治疗是目前发展的主要方向，但在真实世界的研究中，仍有相当一部分患者只接受单纯ADT或者ADT联合比卡鲁胺治疗，PROpel研究主要针对这一治疗策略进展后的mCRPC患者。但在未来新型内分泌治疗前移的背景下，越来越多的患者是接受新型内分泌治疗进展后的mCRPC患者，这部分人群的肿瘤特点与PROpel研究入组患者存在显著的差异，PROpel研究结果是否适用于这部分人群有待进一步探讨。临床上对于mHSPC接受新型内分泌治疗过程中，肿瘤控制不够理想，或者仅有PSA进展，没有影像学进展，在新型内分泌治疗基础上联合奥拉帕尼能否给改善患者的肿瘤控制，是否存在HRR突变对这一治疗策略的影响，就是临床上值得进一步探讨的问题。
在本研究中，我们看到，联合治疗带来更多的不良反应，因此，加强不良反应管理，及时调整剂量和治疗时间，是保证疗效的重要条件。在本研究中，专门关注了血栓栓塞不良反应的发生情况，与之前Study 08研究发现类似，因此在在临床实践中需要予以重视。
MAGNITUDE研究首次发布中期结果：尼拉帕利+阿比特龙和泼尼松一线治疗显著改善HRR基因改变mCRPC患者的rPFS[2]
背景
约20%的mCRPC携带HRR相关基因改变，且对PARPi（如尼拉帕利）治疗敏感。雄激素受体（AR）信号传导能够调节前列腺癌的DNA修复，因此PARPi联合雄激素受体通路靶向治疗可能有协同作用。Ⅲ期MAGNITUDE研究旨在评估尼拉帕利联合醋酸阿比特龙和泼尼松（AAP）是否可改善伴/不伴HRR相关基因改变的mCRPC患者的结局。
方法
MAGNITUDE是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究。入组一线mCRPC患者，如既往接受过针对mCRPC的AAP治疗但≤4个月，也允许入组。前瞻性筛选HRR生物标志物（BM）状态：HRR BM+ panel包括ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2和PALB2。计划入组HRR BM+患者400例，HRR BM-患者600例，这两类患者均按1∶1比例随机接受尼拉帕利（200 mg qd）+ AAP或安慰剂+ AAP治疗。主要终点是独立盲审中心（BICR）评估的rPFS。次要终点包括至开始细胞毒化疗的时间（TTCC）、至症状进展时间（TTSP）和OS。其他终点包括至PSA进展时间（TTPP）、ORR、PFS2、至疼痛进展时间和患者报告结果。
结果
HRR BM-队列：
在HRR BM-患者入组233例时，针对该队列预先设定的早期无效分析表明，尼拉帕利+APP对该类患者无获益且毒性增加，该队列停止入组。
HRR BM+队列：
本次分析的数据截止日期为2021年10月8日，共423例HRR BM+患者入组，尼拉帕利+ AAP组212例，安慰剂+ AAP组211例。中位年龄为69岁，23%既往接受过AAP一线治疗，21%有内脏转移，53%有BRCA1/2突变。
BRCA1/2突变患者中，中位随访时间为16.7个月，尼拉帕利+AAP较安慰剂+AAP显著改善患者rPFS：BICR评估的中位rPFS分别为16.6个月和10.9个月，疾病进展或死亡风险降低47%（HR=0.53，P=0.0014；图4）；研究者评估的结果与之一致（中位rPFS分别为19.3个月和12.4个月，HR=0.50，名义P=0.0006；图4）。
图4. BRCA1/2突变患者的rPFS结果
所有HRR BM+患者中，中位随访时间为18.6个月，rPFS也显著改善：BICR评估的中位rPFS在两组分别为16.5个月和13.7个月，尼拉帕利+AAP较安慰剂+AAP降低疾病进展或死亡风险27%（HR=0.73，P=0.0217；图5）；研究者评估的结果与之一致（中位rPFS分别为19.0个月和13.9个月，HR=0.64，名义P=0.0022；图5）。
图5. 所有HRR BM+患者的rPFS结果
针对所有HRR BM+患者的预先设定的rPFS亚组分析显示，尼拉帕利+AAP在各亚组的获益一致。
此外，尼拉帕利+ AAP还显著延迟了HRR BM+患者的TTCC（HR=0.59）、TTSP（HR=0.69）和TTPP（HR=0.57），并使ORR翻倍（相对危险度=2.13）。OS数据尚不成熟，但有尼拉帕利+AAP组更优的趋势（HR=0.767，名义P=0.1682）。
安全性方面，尼拉帕利+AAP联合治疗的安全性可控，未观察到新的安全性信号，患者的健康相关生活质量能够保持。HRR BM+患者中，尼拉帕利+AAP组和安慰剂+AAP组分别有67.0%和46.4%的患者发生3/4级治疗期间不良事件（TEAE），10.0%和4.7%的患者因AE停止尼拉帕利或安慰剂治疗。
结论
MAGNITUDE研究表明，尼拉帕利+AAP用于HRR BM- mCRPC患者无获益。而在HRR BM+患者中，尼拉帕利+AAP可显著改善rPFS和其他临床相关结局。
尼拉帕利是在前列腺癌领域积极进行临床研究的PARP抑制剂。在II期的GALAHAD研究中，尼拉帕尼也证实了在HRR突变多线治疗的患者中的临床获益，尤其是BRCA突变的患者更为显著。但是多线治疗患者的耐受性相对较低，肿瘤异质性显著，因此在患者肿瘤负荷较低，身体状况较好的状况下，使用PARP抑制剂的耐受性更好，更有助于保证治疗的充分性，因此，在一线存在HRR突变的mCRPC患者中，新型内分泌药物阿比特龙联合使用尼拉帕利能否在这部分患者中获得更好的肿瘤控制，是MAGNITUDE研究在此次大会中报告的HRR突变队列希望回答的问题。
本研究此次结果显示，对于存在突变的患者，采用阿比特龙联合尼拉帕利比阿比特龙显著延长rPFS，尤其是在BRCA突变的患者中，疗效更为显著。这个研究也证实了对于HRR突变患者，一线联合治疗是一个改善肿瘤控制的重要策略。但本研究同PROpel研究一样，也没有观察到OS初步数据获益的情况，这依然是需要解决问题。
本研究中一部分患者在入组前就开始了短期的阿比特龙的治疗，并且允许在nmCRPC和mHSPC阶段采用多西他赛化疗或者新型内分泌治疗的患者，因此其入组患者相对于PROpel研究来说更为复杂。本研究的特色之一是分析了不同HRR突变的治疗获益情况，尽管PFS等肿瘤控制数据在BRCA突变患者中更出色，但非BRCA突变患者的ORR改善程度令人关注，考虑到这部分患者例数较少，还需要其他研究证实。
MAGNITUDE研究与PROpel研究都证实了在HRR突变的一线mCRPC患者中，阿比特龙联合PARP抑制剂都能显著改善肿瘤控制，给这部分患者带来改善一线治疗疗效的治疗方法。但联合治疗和阿比特龙序贯PARP抑制剂治疗对OS的影响缺乏进一步对比数据，因此还需要在临床实践中予以考虑。
在新型内分泌药物中，阿比特龙是广泛研究的药物，PARP抑制剂联合强效雄激素受体拮抗剂是否依然获得的相似的疗效，仍有待进一步证实。在突变阴性的队列中，阿比特龙联合奥拉帕尼获得了PFS的获益，但联合尼拉帕利的初步分析显示联合治疗没有显著获益，并且副作用增加。因此，在突变阴性的患者中，是否需要联合，亦或不同PARP抑制剂之间与阿比特龙联合存在差异还是需要进一步研究。在副作用方面，联合尼拉帕利的不良反应发生率较高，但停药和剂量降低的情况在两项研究中类似。临床实践中，依然需要结合患者的肿瘤控制，不良反应，生活质量，医疗成本，身体状况等多种因素进行决策。
ARASENS研究：达罗他胺较安慰剂联合ADT+多西他赛用于激素敏感型前列腺癌患者显著延长OS[3]
背景
达罗他胺是一种结构独特的强效雄激素受体抑制剂，在针对非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者的Ⅲ期ARAMIS研究中，该药与安慰剂相比可改善OS和无转移生存期，且AE发生率较低。而基于OS改善的1类证据，多西他赛联合雄激素剥夺治疗（ADT）已成为转移性激素敏感型前列腺癌（mHSPC）的标准治疗。ARASENS研究旨在评估达罗他胺联合ADT和多西他赛是否能延长mHSPC患者的OS。
方法
ARASENS是一项国际性的随机双盲安慰剂对照Ⅲ期研究，入组ECOG PS为0/1的mHSPC患者，按1∶1随机分配，给予达罗他胺600 mg bid+ADT+多西他赛，或安慰剂bid+ADT+多西他赛。根据疾病程度（M1a vs M1b vs M1c）和碱性磷酸酶（ALP）水平（< vs ≥正常值上限）进行分层。
主要终点为OS。次要终点包括至CRPC时间、至疼痛进展时间、至首次发生症状性骨骼事件（SSE）时间和至开始后续系统性抗肿瘤治疗时间、至疾病相关躯体症状恶化时间、至开始使用阿片类药物连续≥7天的时间以及安全性。
结果
2016年11月至2018年6月，共1306例患者随机入组，达罗他胺组651例，安慰剂组655例，两组的中位年龄均为67岁。
本次分析的数据截止日期为2021年10月25日。达罗他胺组与安慰剂组的中位OS分别为未达到 vs 48.9个月，4年OS率分别为62.7% vs 50.4%，达罗他胺较安慰剂降低死亡风险32.5%（HR=0.68，P<0.001；图6）。
图6. OS结果
尽管安慰剂组接受后续延长生命的系统性抗肿瘤治疗的患者显著多于达罗他胺组（75.6% vs 56.8%），但仍观察到达罗他胺组OS显著改善。
针对OS的亚组分析显示，OS获益见于所有亚组（图7）。
图7. OS亚组分析
此外，与安慰剂相比，达罗他胺显著延长至CRPC时间（中位时间未达到 vs 19.1个月，HR=0.36，P<0.0001）、至疼痛进展时间（中位时间未达到 vs 27.5个月，HR=0.79， P=0.01）、至首次SSE时间（中位时间未达到 vs 未达到，HR=0.71， P=0.02）和至开始后续全身抗肿瘤治疗时间（中位时间未达到 vs 25.3个月，HR=0.39， P＜0.001）。
安全性方面，两个治疗组间的TEAE发生率相似，两组在多西他赛重叠治疗期间最常见TEAE（≥10%）的发生率最高。达罗他胺组和安慰剂组的3/4级TEAE发生率分别为66.1%和63.5%，主要由中性粒细胞减少症引起（分别为33.7%和34.2%）。因TEAE导致达罗他胺和安慰剂治疗终止的患者比例分别为13.5%和10.6%。
结论
在mHSPC患者中，与ADT联合多西他赛单药治疗相比，达罗他胺联合ADT+多西他赛显著延长OS并改善关键次要终点。两个治疗组的TEAE发生率相似。达罗他胺联合ADT+多西他赛将成为mHSPC患者的新标准治疗。
目前EAU指南和NCCN指南都推荐对于mHSPC患者初始治疗选择以ADT为基础的联合多西他赛化疗或者新型内分泌药物治疗。因此，ADT+多西他赛+新型内分泌治疗三联合是否比两两联合能够带来更好的肿瘤控制就是大家临床上关心的问题。mCRPC II期临床研究已经证实，化疗联合阿比特龙，恩杂卢胺在能够获得更好的肿瘤控制的同时，副作用的发生率是能够接受的。而多西他赛和新型内分药物整体在转移的初始治疗阶段使用控制肿瘤的能力强于进入CRPC阶段时，在mHSPC探索三联合的策略具备可行性。
今年的ARASEN研究显示ADT+多西他赛+达罗他胺的OS显著优于ADT+多西他赛，在会议发表的同时，NEJM就在线发表了研究的全文，可以看出学术界对此研究的重视。在2021年ESMO大会上公布了ADT联合多西他赛后序贯阿比特龙的PEACE-1研究，同样也显示了早期积极使用这些治疗能够比ADT+多西他赛带来更好的OS获益。因此三联合治疗无论是联合同步使用还是序贯使用可能成为mHSPC患者新的标准治疗方法。
ARASEN的三联合治疗策略带来很大成功的同时，在实践中依然需要面临很多挑战。首先，由于联合治疗还是具备一定的副作用的发生以及更高医疗费用，是否在mHSPC全人群中都需要使用，临床工作还是需要进行患者的危险分层和生物标记物的探索；另外，ARASEN的三联合治疗策略是以ADT+多西他赛为基础的，其对照组的生存数据没有其它ADT+新型内分泌治疗药物的临床研究数据理想，这可能是不同研究入组情况的差异导致，但还需要通过临床试验证实三联合能否比ADT+新型内分泌药物两同样能够获得生存获益，毕竟后者的生活质量会更高，并且绝大多数患者接受度更好。
还需要指出的是由于ARASEN和PEACE-1研究都获得了阳性结果，在临床上选择何种的联合策略还需要依据实际情况进行分析，需要结合患者合并症的特点，不同新型内分泌治疗药物对多西他赛化疗副作用的影响，以及药物可及性等因素综合分析判断。在当下的临床实践中，依据肿瘤控制情况，PSA反应，患者耐受情况，采用全程化序贯管理策略可能更具有可实际操作性。
PRESIDE研究：恩扎卢胺+ ADT治疗进展且未经化疗的mCRPC患者，继续恩扎卢胺治疗并联合多西他赛和泼尼松龙，PFS仍获益[4]
背景
恩扎卢胺已被美国FDA批准用于mHSPC和CRPC（无论是否转移）患者的治疗，该药被证明能显著延长OS。临床前和临床研究显示恩扎卢胺序贯多西他赛的治疗顺序限制了多西他赛的有效性，然而也有研究显示在mCRPC在疾病进展后继续靶向雄激素受体可能会有临床获益。
PRESIDE研究旨在比较恩扎卢胺+多西他赛+泼尼松龙与安慰剂+多西他赛+泼尼松龙用于恩扎卢胺治疗进展后未接受化疗的mCRPC患者的疗效。该研究的设计是基于这样一个假设：继续使用恩扎卢胺会维持对治疗有效肿瘤病灶的控制，而多西他赛则针对那些通过其他途径来增强生存和增殖能力的克隆亚群。
方法
PRESIDE入组在接受促黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂/拮抗剂即ADT治疗期间或双侧睾丸切除术后出现疾病进展且未接受过化疗的mCRPC患者。
患者在第1阶段（P1）接受开放标签的恩扎卢胺（160 mg/d）+ ADT治疗。自基线至第13周 PSA应答变化≥50%但随后进展的受试者有资格进入研究的第2阶段（P2）。P2患者接受多西他赛（75mg/m2 q3w）+泼尼松龙（10 mg/d）+ADT治疗，并随机接受恩扎卢胺（160 mg/d）或安慰剂。详见图8。研究的主要终点为PFS（P2的进展定义为自随机化始至影像学/临床进展或死亡）。次要终点包括至PSA进展时间（TTPP）（增加≥25%；绝对增加≥2 ng/ml）、至PSA缓解时间、ORR和安全性。
图8. 研究设计
结果
在P1中，研究共纳入687例患者接受恩扎卢胺治疗；在P2中，有273例患者被随机分组，271例接受治疗，恩扎卢胺组和安慰剂组分别为136例和135例。P2阶段两组之间的基线人口统计学和疾病特征基本平衡。
结果显示，恩扎卢胺组和安慰剂组的中位PFS分别为9.53个月和8.28个月，恩扎卢胺降低疾病进展或死亡风险28%（HR=0.72，P=0.027；图9）。主要终点达到。
图9. PFS结果
针对PFS的亚组分析显示，各亚组的PFS获益与总体人群一致。
ENZA组还显著延迟TTPP（8.44个月 vs 6.24个月，HR=0.58，P=0.002）；并改善从基线到第13周期间任何时间点的PSA反应，第13周时PSA水平与基线相比的下降幅度在恩扎卢胺组和安慰剂组分别为37.12%和9.11%；ORR在两组分别为31.6%和25.9%（P=0.142），在数值上以恩扎卢胺组更优。
安全性分析显示，恩扎卢胺组和安慰剂组的任何级别和3/4级TEAE 发生率均相似，导致停药的TEAE发生率分别为8.8%和6.7%。药物相关TEAE发生率相似（46.3% vs 41.5%）。每组各有90.4%的患者报告多西他赛相关性TEAE。总体来看，恩扎卢胺联合多西他赛安全性可接受。
结论
恩扎卢胺+ADT治疗期间疾病进展的患者，继续接受恩扎卢胺治疗并联合多西他赛，较安慰剂联合多西他赛显著改善PFS，且安全性可接受。该研究的结果提示，对于某些在恩扎卢胺单药治疗时进展的mCRPC患者，继续恩扎卢胺治疗并加用多西他赛有临床获益，或可成为这类患者新的治疗选择。
在mCRPC治疗中，新型内分泌治疗通常称为一线首选治疗，肿瘤进展后，建议患者采用多西他赛化疗，基于精准医学的靶向治疗，同位素治疗，免疫治疗等等治疗策略。在临床实践中，以及II期临床研究中，新型内分泌治疗在多线治疗后依然能够有一部分患者肿瘤得到控制，鉴于AR信号通路在前列腺癌发生发展过程中的突出作用，在mCRPC治疗中强化AR信号通路的抑制，依然是极为重要的治疗策略，并且，AR信号通路与其它治疗方法的作用机制大多存在协同作用，因此以新型内分泌治疗药物为基础的强化版内分泌治疗在mCRPC中就可能非常重要。
今年的PRESIDE研究显示在mCRPC一线使用恩杂卢胺的患者中，如果患者在治疗13周评估时肿瘤得到控制，等肿瘤再进展后，恩杂卢胺维持基础上联合多西他赛化疗相对于单用多西他赛化疗具有更好的肿瘤控制。这一研究为一线恩扎卢胺有效的患者进展后使用多西他赛治疗提供了新的联合治疗策略，验证了AR信号持续强化抑制对于控制mCRPC后线治疗患者依然具有一定的临床意义。
PRESIDE研究中，联合组的数据尽管具有一定的优势，但改善的程度仍有待提高，并且联合治疗组数据在化疗实施过程中才更为出色，在化疗结束后，两组的曲线迅速接近，说明了恩扎卢胺与多西他赛存在协同作用，停止化疗后肿瘤控制欠佳，还需要探索化疗结束后其他联合治疗的方法。对于mCRPC患者而言，OS依然是最重要的观察终点，但本研究没有将OS作为主要观察终点，因此对于临床实践的改变仍有待于进一步研究来证实。临床使用中联合治疗还需要加强副反应的管理，才能让患者获得更充分的治疗。
需要指出的是，恩扎卢胺维持基础上联合多西他赛是在初始使用恩扎卢胺有效的患者中进行研究的，抑制AR对这部分患者可能价值更大，因此更值得采用这一策略。但对于一小部分恩扎卢胺初始治疗无效的患者，维持基础上联合多西他赛是否能够疗效改善还需要进一步探索。另外，对于恩扎卢胺进展后的患者，考虑到mCRPC的异质性越来越显著的特征，选择多西他赛化疗，还是选择其它能够延长生存的治疗（如PARP抑制剂等），还需要进一步研究筛选人群。在不同人群中，恩扎卢胺维持治疗的价值还需要重新评估。从AR在前列腺癌发病中的突出作用，以及小样本的后线患者中新型内分药物联合治疗的探索的初步结果来看，AR受体拮抗剂联合治疗依然可能具有重要的临床意义。
[1] Saad F, Armstrong AJ, Thiery-Vuillemin A, et al. PROpel: Phase III trial of olaparib (ola) and abiraterone (abi) versus placebo (pbo) and abi as first-line (1L) therapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). 2022 ASCO-GU, Oral 11.
[2] Chi KN, Rathkopf DE, Smith MR, et al. Phase 3 MAGNITUDE study: First results of niraparib (NIRA) with abiraterone acetate and prednisone (AAP) as first-line therapy in patients(pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with and without homologous recombination repair (HRR) gene alterations. 2022 ASCO-GU, Oral 12.
[3] Smith MR, Hussain M, Saad F, et al. Overall survival with darolutamide versus placebo in combination with and rogen-deprivation therapy and docetaxel for metastatic hormone sensitive prostate cancer in the phase 3 ARASENS trial. 2022 ASCO-GU, Oral 13.
[4] Merseburger AS, Attard G, Boysen G, et al. A randomized, double-blind, placebo (PBO)-controlled, phase 3b study of the efficacy and safety of continuing enzalutamide (ENZA) in chemotherapy-naïve, metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients (pts) treated with docetaxel (DOC) plus prednisolone (PDN) who have progressed on ENZA: PRESIDE. 2022 ASCO-GU, Oral 15.
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