原发灶不明恶性肿瘤（Cancer of Unknown Primary，CUP）是一类具有强侵袭性、高异质性的肿瘤，约占所有恶性肿瘤的3%~5%。临床上采用的治疗手段依赖于经验性化疗，但80%的CUP患者疗效不佳，预后较差。近年来，基于基因表达谱分析判断肿瘤的组织起源为器官特异性治疗带来希望，靶向治疗和免疫治疗的发展也为CUP的治疗带来新的突破。随着更多临床试验结果的公布，分子检测指导下的个体化治疗将改变目前经验性治疗的格局。
1. 器官特异性治疗
对于预后不良的CUP患者，研究表明可以采用基因表达谱分析预测CUP患者的肿瘤组织起源并用于指导患者的后续治疗。一项多中心、非随机对照II期临床研究采用二代测序（next generation sequencing，NGS）技术预测肿瘤的组织起源并指导器官特异性治疗，旨在评估器官特异性治疗能否改善CUP患者的临床疗效。研究共纳入97例预后不良的CUP患者，采用RNA测序和DNA靶向测序方法预测肿瘤的组织起源，患者基于预测的原发肿瘤类型结合基因突变结果进行特异性治疗。研究结果提示采用器官特异性治疗的CUP患者具有良好的预后，一年生存率为53.1%，中位生存期（overall survival，OS）和中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）分别为13.7和5.2个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）为39% 1。
在国内，一项研究报道了CUP患者接受器官特异性治疗并获益的案例。研究人员采用肿瘤组织起源基因检测分析肿瘤组织的基因表达谱并预测CUP患者的肿瘤组织起源，随后根据判断的肿瘤类型进行器官特异性治疗。研究结果显示4例患者在接受基于原发肿瘤的个体化治疗方案后均取得临床获益2。
尽管目前的临床研究结果支持根据肿瘤组织起源基因检测结果对CUP患者进行器官特异性治疗，但仍缺乏前瞻性随机对照证据。一项前瞻性随机对照研究（NCT03278600）正在国内开展，以进一步评估接受基于肿瘤组织起源基因检测判断的肿瘤类型的特异性治疗是否优于传统的经验性治疗。
2. 靶向治疗
基因组测序结果揭示预后不良的CUP患者中具有丰富的基因变异，靶向治疗有望成为CUP患者新的治疗选择。CUPISCO临床研究对346名CUP患者的肿瘤组织进行NGS分析后发现30%的CUP患者至少存在一个可靶向的基因变异，最常见的可靶向突变包括PIK3CA（10%）、FGFR2（8%）、ERBB2（6%）、BRAF（6%）等3。
PACET-CUP是一项开放标签、多中心II期临床研究，旨在评估在紫杉醇/卡铂化疗方案中加入针对EGFR靶点的西妥昔单抗（cetuximab）能否改善CUP患者的预后。研究入组了150例预后不良、未经治疗的腺癌或未分化CUP患者，随机给予紫杉醇/卡铂（A组72例）或联合西妥昔单抗方案（B组78例）进行治疗。研究结果显示，所有患者的中位PFS和OS分别为3.8和8.1个月；两组间的PFS（3.7 vs. 4.6，HR=0.98）和OS（8.1 vs. 7.4，HR=1.1）均无显著差异。与单纯使用紫杉醇/卡铂化疗方案相比，两组≥3级的不良事件相当，但加入西妥昔单抗后显著增加了皮肤毒性4。
ALK基因异常与多种恶性肿瘤密切相关，ALK抑制剂目前是治疗非小细胞肺癌伴ALK阳性患者的有效药物。一项单中心的回顾性研究评估了ALK阳性的纵膈CUP对ALK抑制剂的治疗响应。研究纳入2例ALK阳性的纵膈CUP患者，采用ALK抑制剂进行一线治疗，结果发现第一例接受阿来替尼治疗的患者产生了明显的应答，第二例患者接受克唑替尼治疗后疾病稳定，提示ALK抑制剂有望改善纵膈CUP患者的预后5。
基于NGS检测技术能够发现CUP患者中具有临床价值的突变，但是根据基因变异进行靶向治疗仍缺乏前瞻性临床研究结果的支持。正在进行的CUPISCO临床试验（NCT03498521）是一项多中心随机对照的II期研究，旨在比较基因检测指导下的靶向治疗或免疫治疗和铂类标准化疗在接受了三个周期含铂化疗诱导治疗的预后不良CUP患者中的疗效及安全性。
3. 免疫治疗
免疫检查点抑制剂尤其是PD1/PD-L1抑制剂在治疗CUP中的作用日益显现，部分患者甚至获得长期生存。一项开放标签的II期临床研究纳入了22例CUP患者并给予帕博利珠单抗（pembrolizumab）进行治疗，在27周时存活且无进展的比例为33%（4/12，95%CI：10%~65%）；在可评估疗效的13名CUP患者中，ORR为23%（3/13，95%CI：5%~54%），并且该三名患者分别获得了16.7，17.6和21.3个月的持续缓解6。
NivoCUP是一项多中心、开放标签的II期临床研究，旨在评估纳武单抗（nivolumab）治疗CUP患者的疗效。研究纳入45例既往接受过至少一线全身化疗的CUP患者和11名初治CUP患者，并给予纳武单抗治疗。结果发现，经治CUP患者的ORR为22.2%（95%CI：11.2%~37.1%），中位PFS和OS分别为4.0个月（95%CI：1.9~5.8）和15.9个月（95%CI：8.4~21.5）。此外，在11例初治CUP患者中也观察到相似的临床获益，总体ORR为18.2%（95%CI：2.3%~51.8%）7。基于该临床试验结果，2021年12月纳武单抗在日本获批用于CUP患者的治疗。
在国内尚无免疫治疗药物获批用于治疗CUP，但研究人员正在积极开展一项前瞻性的II期临床研究（NCT04848597），采用PD-1抑制剂联合白蛋白紫杉醇和贝伐单抗用于CUP患者的二线治疗，旨在评估免疫联合化疗在CUP患者治疗中的疗效和安全性，为CUP的免疫治疗提供更多循证医学证据。
参考文献
1. Hayashi H, Takiguchi Y, Minami H, et al. Site-Specific and Targeted Therapy Based on Molecular Profiling by Next-Generation Sequencing for Cancer of Unknown Primary Site: A Nonrandomized Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(12):1931-1938.
2. Pu X, Yang S, Xu Y, et al. Tissue Origin Identification for Cancer of Unknown Primary: Gene Expression Profiling Approach. Front Oncol. 2021;11:702887.
3. Westphalen C B, Karapetyan A, Beringer A, et al. 1804P Baseline mutational profiles of patients (pts) with carcinoma-of-unknown-primary-origin (CUP) enrolled onto CUPISCO. Annals of Oncology, 2021, 32: S1227-S1228.
4. Folprecht G, Trautmann K, Stein A, et al. Adding cetuximab to paclitaxel and carboplatin for first-line treatment of carcinoma of unknown primary (CUP): results of the Phase 2 AIO trial PACET-CUP. Br J Cancer. 2020;61:1-7.
5. Hu C, Zhao L, Wu F. Different response to ALK inhibitors in EML4-ALK positive mediastinal cancer of unknown primary. American Society of Clinical Oncology Educational Book. May 2020.
6. Naing A, Meric-Bernstam F, Stephen B, et al. Phase 2 study of pembrolizumab in patients with advanced rare cancers. Journal for Immunotherapy of Cancer. 2020;8(1).
7. Tanizaki J, Yonemori K, Akiyoshi K, et al. Open-label phase II study of the efficacy of nivolumab for cancer of unknown primary. Annals of Oncology, 2021.
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