回首2021年，各种新型药物、新型治疗理念相继出现，「肿瘤资讯」总结了2021数项乳腺癌重要研究，以飨读者。以下排名不分先后。
HR阳性乳腺癌
1. MONALEESA-2研究：晚期乳腺癌内分泌方案选择锦上添花
MONALEESA-2（ML-2）是一项比较周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）RIB、+ 来曲唑（LET）与安慰剂（PBO）+ LET用于一线（1L）治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）的随机III期临床试验。
2021 ESMO年会上，III期ML-2研究历经近7年随访后公布其研究成果，CDK4/6抑制剂ribociclib联合内分泌治疗一线用药，可显著改善绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的总生存期达12个月以上，这是迄今为止CDK4/6抑制剂一线治疗获得OS获益的首次报告。
结果显示，与安慰剂+来曲唑组相比，ribociclib+来曲唑组患者中位OS时间显著延长12.5个月（63.9个月vs.51.4个月）。
在2021年SABCS上更新了不同转移部位的绝经后HR+/HER2-ABC患者一线使用ribociclib联合来曲唑治疗的OS结果。此次研究者汇报的是预先设定的根据基线肿瘤转移病灶的部位和数量进行分层的OS探索性分析结果。这是迄今为止CDK4/6i一线治疗绝经后HR+/HER2- ABC患者取得具有统计学显著性和临床意义OS获益的首次报告。中位随访> 6.5年后， RIB + LET组较PBO + LET组一线治疗中位OS改善> 12个月。
图1.意向治疗人群中RIB组显著OS获益
图2.RIB组仅骨转移患者OS数据
目前开展的MONALEESA、PALOMA、MONARCH等系列研究表明，与内分泌治疗单药相比，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著延长ER+/HER2-晚期乳腺癌PFS和/或OS，CDK4/6+的内分泌治疗方案已经作为该类患者一线及二线的首选治疗方案。
2. DAWNA-1研究：首个国产原研CDK4/6抑制剂药物达尔西利中国成功获批
DAWNA-1是一项双盲、随机、Ⅲ期试验，旨在内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中评价达尔西利联合氟维司群治疗的疗效和安全性。基于此研究，2021年12月31日，达尔西利正式获国家药品监督管理局批准适应症为联合氟维司群治疗既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体阳性HER2阴性乳腺癌复发或转移患者。
DAWNA-1研究结果于今年11月在国际顶级期刊Nature Medicine上正式发表。结果显示达尔西利可显著改善患者PFS，两组中位PFS分别是NR vs 7.2个月。该研究达到了主要终点，数据显示，达尔西利联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群相比，研究者评估的无进展生存期（PFS）显著延长。安全性数据显示，达尔西利+氟维司群最常见的3级或4级不良事件（AE）是中性粒细胞减少症（84.2%）和白细胞减少症（62.1%）。达尔西利+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的严重AE发生率分别为5.8%和6.7%。
图3. DAWNA-1研究主要终点
此外，在预先设定的亚组中，无论患者的年龄、绝经状态、是否合并内脏转移、是否接受过内分泌治疗、既往内分泌治疗线数、是否接受过挽救化疗，达尔西利＋氟维司群组与安慰剂＋氟维司群组相比，PFS均显著延长。
图4.DAWNA-1研究各预设亚组PFS结果
基于本次公布的DAWNA-1研究数据，达尔西利+氟维司群能够显著改善PFS，安全性可控。由此可见，达尔西利+氟维司群可以成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的二线治疗新选择。
3.HDAC抑制剂Entinostat联合内分泌为晚期乳腺癌患者带来临床改善
恩替诺特（ Entinostat）是一种新型的、有效的、每周一次的、口服生物可利用的、I类选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。2013年 J Clin Oncol 发表了II期临床试验的阳性结果，总生存由对照组的19.8个月延长至28.1个月，从而Entinostat得到FDA批准为晚期乳腺癌突破性药物。
在今年SABCS上发表的这项III期临床实验中，招募了 ECOG 体能状态为 0 或 1 的绝经前或绝经后中国晚期 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌女性。研究者以 2:1 的比例随机分配至接受每周 5 mg 的恩替诺特(n = 235) +每天25 mg的依西美坦或每周 5 mg 的安慰剂+每天 25 mg 的依西美坦 (n = 119)。给予治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。
结果显示，恩替诺特组的中位 PFS 为 6.32 个月，而使用安慰剂+依西美坦的中位 PFS 为 3.72 个月，恩替诺特降低了 26% 的疾病进展或死亡风险。
图5. 主要研究终点PFS
关于安全性，最常见的 AE 是血液学毒性，包括中性粒细胞减少症（恩替诺特组 73.2% 与安慰剂组 3.4%）、白细胞减少症（分别为 63.8% 与 5.0%）、血小板减少症（66.8% 与 12.6%）和贫血（21.3%与 6.7%）。
本次在中国开展的III期临床研究进一步确认了此HDAC类药物的有效性和安全性，希望未来OS随访数据能继续补充获益证据。
4. EMERALD研究：首款口服SERD初获成功
EMERALD研究是一项III期随机、开放标签、对照研究，旨在评价elacestrant在二线或三线以单药治疗ER +/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者的疗效及安全性，探索患者以每日一次的口服用药治疗的可行性。
该研究共纳入466例既往接受过一线或二线内分泌治疗及使用过CDK4/6抑制剂的患者，其中包括220例（47%）ESR1突变的肿瘤患者。患者随机接受elacestrant或研究者选择的内分泌药物治疗。研究的主要终点是总体患者人群和ESR1突变患者的PFS。次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)和持续缓解时间(DOR)。
研究结果显示：总人群中elacestrant组与标准治疗组相比较，中位PFS 2.79个月vs 1.91个月，疾病进展或死亡风险下降30%，ESR1突变人群的艾拉司群组与标准治疗组相比较，中位PFS 3.78个月vs 1.87个月，疾病进展或死亡风险下降45%。无论是总人群还是ESR1突变亚组人群均可延长患者PFS。
图6. ITT人群的PFS
研究结果表明，elacestrant作为全球首个针对晚期ER+/HER2-晚期乳腺癌患者（包含ESR1突变患者）口服SERD药物，无论是总人群还是ESR1突变人群均具有统计学差异的PFS和死亡风险的下降，并表现良好的安全性和耐受性，有潜力成为ER+/HER2-晚期乳腺癌患者二线及以上内分泌治疗的新选择。
5. SYSUCC-002研究：八年磨一剑，曲妥珠单抗联合内分泌治疗为三阳性乳腺癌提供新选择
SYSUCC-002研究是第一项在HR+HER2+晚期乳腺癌一线治疗中针对抗HER2联合化疗和抗HER2联合内分泌治疗进行直接头对头对比的随机对照研究，旨在明确在晚期HR+HER2+乳腺癌患者中一线采用曲妥珠单抗联合内分泌的疗法是否与曲妥珠单抗联合化疗同样有效且毒性作用更低。主要终点： PFS，危险比（HR）的非劣效性上限为1.35。次要研究终点： OS、ORR与安全性。
主要研究终点：ITT人群中，ET组的中位PFS为19.2个月，CT组的中位PFS为14.8个月，两组无显著差异，HR的上限为1.09，没有超过非劣效性预设上限1.35，提示在HR+HER2+晚期乳腺癌的一线治疗中，靶向联合内分泌治疗的PFS不劣于靶向联合化疗的PFS。
图7. ET组与CT组的主要研究终点分析
在对PFS的探索性亚组分析中，ET组与CT组的疗效关系与患者的年龄、ER或PR的状态、有无内脏转移、既往辅助阶段内分泌治疗药物的使用情况以及转移病灶的数量均无显著的相关性，而对于DFI＞24个月的患者，曲妥珠单抗联合内分泌治疗更优，对于DFI≤24个月的患者，曲妥珠单抗联合化疗效果更佳。
图8. ET组与CT组的探索性PFS亚组分析
次要研究终点：ITT人群中，ET组的中位OS为33.9个月，CT组的中位PFS为32.5个月，两组无显著差异。
图9. ET组与CT组的次要研究终点分析
该研究表明：在HR+HER2+晚期乳腺癌的一线治疗中，曲妥珠单抗联合内分泌治疗非劣效于曲妥珠单抗联合化疗，且毒性更低。探索性分析显示曲妥珠单抗联合内分泌治疗在DFI＞24个月的患者中可能获益更多。探索性分析显示曲妥珠单抗联合化疗在DFI≤24个月的患者中可能获益更多。
HER2阳性
1.PHOEBE Ⅲ期研究：吡咯替尼依旧为中国患者二线治疗的优选
该研究首次于2021年2月11日发表在The Lancet Oncology杂志。吡咯替尼是首个由中国自主研发的新一代HER2受体抑制剂，研究以晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗拉帕替尼联合卡培他滨为对照组，优效性结果无疑奠定了吡咯替尼国内二线治疗晚期HER2阳性乳腺癌的地位。
图10. PHOEBE研究主要研究终点
图11.PHOEBE研究亚组分析森林图
在2021年的SABCS上公布了PHOEBE Ⅲ期研究结果，更新了 HER2阳性转移性乳腺癌使用吡咯替尼与拉帕替尼联合卡培他滨患者的总生存期 (OS) 数据。
结果显示，吡咯替尼组的中位OS未达到(95% CI 34.0-未达到)，拉帕替尼组的中位OS为26.9个月(22.4个月-未达到)。两组24个月OS率分别为66.6%和58.8%。吡咯替尼+卡培他滨相较于拉帕替尼+卡培他滨能显著改善PFS(12.5个月vs 5.6个月)。在大多数亚组中也观察了吡咯替尼+卡培他滨的生存获益优势。
延长随访统计分析结果进一步明确了吡咯替尼+卡培他滨优于拉帕替尼+加卡培他滨在HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存获益，PHOEBE试验生存数据的最新分析再次奠定了吡咯替尼+卡培他滨在此类患者治疗中的重要地位。
2. DESTINY-Breast 03 Ⅲ期：T-DXd与T-DM1首次头对头比较，国际二线治疗标准风起云涌
DESTINY-Breast 03研究是乳腺癌领域ADC药物之间首次头对头的比较，也是全球首个在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中挑战T-DM1的Ⅲ期临床试验，具有开拓性意义。在2021 ESMO年会中，该研究也被评为最具突破性价值的研究。
中期分析数据显示，T-DXd组（261例）中位PFS尚未达到，T-DM1组（263例）中位PFS为6.8个月，T-DXd显著降低疾病进展或死亡风险高达72%，统计学差异和临床意义都相当显著。研究者评估的T-DXd和T-DM1组PFS分别为25.1和7.2个月，作为验证性次要终点，进一步支持了主要终点结果的稳健性。根据上述研究结果，DESTINY-Breast 03研究进一步确立了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效，为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了新的二线治疗策略。
图12. DESTINY-Breast 03研究的主要研究终点
图13. DESTINY-Breast 03研究的次要研究终点
3. EMILIA研究: T-DM1亚洲人群数据与中国人群数据交相呼应
作为T-DM1的全球关键性研究，EMILIA研究证实，与拉帕替尼联合卡培他滨治疗相比，T-DM1可显著延长HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗患者的PFS和OS，且毒性更小。
2021 ESMO大会最新公布了EMILIA研究亚洲人群数据。结果显示，在158名亚洲人群中，与拉帕替尼+卡培他滨相比，T-DM1显著延长了患者的PFS（9.3 vs.6.9个月）和OS（34.3 vs.22.7个月），同时降低了29%的疾病进展和57%的死亡风险。因此，EMILIA研究的亚洲人群患者数据证实,亚洲患者使用T-DM1作为二线治疗的PFS和OS获益与全球人群结果基本一致。
图14. EMILIA研究亚洲人群的PFS和OS
随后，T-DM1还开展了针对中国人群二线治疗的ELAINA研究。研究共纳入了200例中国患者，旨在评估T-DM1用于中国HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的疗效和安全性，这项研究结果表明T-DM1相较于拉帕替尼联合卡培他滨同样可降低疾病进展风险。
三阴性乳腺癌
1. OlympiA研究：早期乳腺癌治疗未来可期
OlympiA研究是一项Ⅲ期多中心随机安慰剂对照研究。主要终点为无浸润性疾病生存（iDFS），次要终点包括无远处疾病生存（DDFS），总生存（OS），BRCA1/2相关癌症发生率，生活质量和安全性。
2021年ASCO年会上，OlympiA研究作为LBA1重磅发布，奥拉帕利成为gBRCA突变早期乳腺癌的首个靶向精准疗法，有望改变早期乳腺癌治疗格局。
奥拉帕利组和安慰剂组的3年iDFS率分别是85.9% vs 77.1%，绝对iDFS获益达到8.8%。两组3年DDFS分别是87.5% vs 80.4%，绝对获益达到7.1%。两组3年OS率分别是92.0% vs 88.3%，OS表现出获益趋势。
图15.研究的iDFS分析
图16. 研究的DDFS分析
图17.研究的OS分析
2021年SABCS会议上公布了OlympiA最新数据，披露BRCA1/2胚系突变及高风险HER2-EBC患者在既往接受过（新）辅助化疗后续贯奥拉帕利辅助治疗的生活质量评估结果。结果显示，治疗后出现的奥拉帕利不良反应症状增加较少，治疗后消退。（新）辅助化疗后24个月内QOL评分相似且缓慢改善。
2. KEYNOTE-522研究：帕博利珠单抗再添获益新证
KEYNOTE-522是一项3期研究，采用术前新辅助帕博利珠单抗/安慰剂+化疗，然后术后辅助帕博利珠单抗/安慰剂治疗早期TNBC患者。初步分析显示，加化疗后无事件生存期(EFS)有统计学意义和临床意义。
既往未治疗、非转移性、集中证实的TNBC患者(T1cN1-2或T2-4N0-2期每AJCC)按2：1随机分至帕博利珠单抗200mgQ3W或安慰剂，均给予4个周期紫杉醇+卡铂，然后给予4个周期阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺（新辅助期）；手术后，患者接受帕博利珠单抗或安慰剂9个周期，或直到复发或不可接受的毒性（辅助期）。
主要 EFS 分析的结果显示，784 名接受帕博利珠单抗联合化疗随后接受帕博利珠单抗治疗的患者发生 EFS 事件的发生率为 15.7%，而安慰剂联合化疗随后接受安慰剂组的 390 名患者发生 EFS 事件的发生率为 23.8%（HR 0.63；95% CI , 0.48-0.82; P = .00031)。两个队列的中位随访时间为 39.1 个月（范围，30.0-48.0）。36 个月的 EFS 率分别为 84.5% 和 76.8%。帕博利珠单抗治疗方案获得的益处与 PD-L1 的表达状态无关。
图18.第四次期中分析：EFS
3.KEYNOTE-355研究：“免化”对CPS≥10患者友好
KEYNOTE-355研究是继IMpassion130研究后第二个大型Ⅲ 期随机对照临床研究, 证实免疫治疗联合化疗在晚期三阴性乳腺癌一线治疗中的疗效。
2021 ESMO大会上公布了更新研究结果，帕博利珠单抗联合化疗显著改善了PD-L1阳性患者的PFS和OS。2021SABCS上公布了KEYNOTE-355研究最终结果。在初步分析中，OS的HR在CPS≥10亚组为0.73，在CPS≥1亚组为0.86，在ITT人群为0.89（0.76～1.05）；PFS的HR在CPS≥10亚组、CPS≥1亚组和ITT人群中分别为0.66、0.75和0.82。在OS方面，CPS 1-9亚组的结果显示，帕博利珠单抗 +化疗和安慰剂+化疗的疗效相当；然而，CPS 10-19和CPS≥20亚组的结果显示，加入帕博利珠单抗后，治疗效果相似。PFS的结果与OS的结果基本一致。
结果显示，CPS≥10是定义转移性TNBC患者预期从帕博利珠单抗 +化疗中获益的合理临界值。
图19.CPS>=10的患者中化疗联合帕博利珠单抗vs.化疗的OS
图20.CPS>=1患者中化疗联合帕博利珠单抗vs.化疗的OS
图21.CPS亚组分析的OS
4.ASCENT Ⅲ期：第一类Trop-2靶向ADC药物显著获益
ASCENT研究首次证明了Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗（SG）可显著改善多线治疗耐药mTNBC患者的PFS和OS,全文于2021年4月发表在The New England Journal of Medicine杂志上。
所有入组人群中，两组的中位PFS分别是4.8和1.7个月。中位OS分别是11.8个月和6.9个月。
图22.所有入组患者的PFS
在2021年ASCO公布了最新结果，对比SG与化疗在转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）中的疗效及安全性，证实了SG可作为mTNBC的新标准治疗方案之一。
结果显示，在既往接受过治疗的mTNBC患者中，标准化疗的客观缓解率（ORR）较低且中位无进展生存期（PFS）较短。2021年ESMO大会报道的ASCENT研究结果显示在复发性/难治性mTNBC患者中，SG相对于TPC的显著生存获益，且安全性特征可耐受。SG获得FDA加速批准，用于治疗既往接受过≥2转移性疾病疗法的mTNBC患者。
5. FUTURE-C-plus研究：卡瑞利珠单抗为TNBC免疫治疗带来新突破
FUTURE-C-plus研究是一项前瞻性单臂II期研究，主要终点是ORR，同时探索预测生物标志物。
2021 ASCO年会上公布的数据显示，法米替尼联合卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇一线治疗TNBC的客观缓解率（ORR）高达81.3%；同时，该联合方案9个月PFS率达60.2%，10个月PFS率达53.5%。
图23.研究主要终点ORR数据
2021 SABCS报告了FUTURE-C-plus研究的最新PFS数据结果。中位随访时间为17.0个月，中位PFS为13.6个月，12个月的OS率为82.6%，18个月的OS率为54.4%。
FUTURE研究C臂可观的ORR数据展现出了免疫治疗在多线治疗失败的IM型mTNBC中显著的疗效，为了进一步探索免疫治疗在这类患者一线治疗中的疗效，让患者更早获益，因此开展了FUTURE-C-PLUS研究，同时创新性地在C臂卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇的基础上，联合抗血管生成靶向口服药物法米替尼，探索新颖的三药联合方案一线治疗IM型mTNBC的疗效。
图24.中位随访17个月的PFS和OS数据
排版编辑：肿瘤资讯-Shirley
苏公网安备 32059002004080号
