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默读经典|李秋教授：KEYNOTE-394研究证实帕博利珠单抗治疗亚洲肝癌患者的长生存获益

2022年01月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

KEYNOTE-394研究是全球首个且目前唯一一个PD-1抑制剂单药用于晚期肝癌达到阳性结果的Ⅲ期临床试验。该结果一经发布便受到领域内专家学者的广泛关注和热烈讨论。为更好地解读该项研究，《中国医学论坛报》特邀四川大学华西医院李秋教授接受专访，从肿瘤科专家的视角分享KEYNOTE-394研究的精彩结果、临床价值，以及对未来研究设计的提示。

专家简介

李秋教授

医学博士、主任医师、博士生导师

四川大学华西医院肿瘤中心副主任
四川省学术和技术带头人
中国医师协会肝癌专业委员会内科（学组）专委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗内科专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）中西医结合专家委员会常务委员
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会常务委员
四川省抗癌协会第一届抗癌药物专业委员会主任委员
成都市医学会第一届药物经济学专业委员会主任委员
专注于消化道恶性肿瘤的生物靶向治疗、化疗和综合治疗
主持多项863 课题、973 子课题、国家自然科学基金委及省部级科研项目
在Int J Cancer, Ann Oncol, FASEB J, Cancer Lett, Liver Int等杂志发表SCI论著80多篇
主编人民卫生出版社《肿瘤药物治疗方案及综合评价》

高级别循证医学证据，

奠定帕博利珠单抗治疗晚期肝癌的地位

Q1：您作为肿瘤内科专家，能为大家解读KEYNOTE-394研究的结果吗？

李秋教授访谈视频

李秋教授：KEYNOTE-394研究是全球首个免疫检查点抑制剂单药在肝癌治疗获得阳性结果的随机对照Ⅲ期临床试验。该研究在亚洲患者中开展，其中85%的患者来自中国。入组患者为索拉非尼或奥沙利铂治疗后出现进展，或对索拉非尼或奥沙利铂治疗不耐受的二线肝细胞癌（HCC）患者。以2:1随机入组帕博利珠单抗（200 mg IV Q3W）+BSC（最佳支持治疗）或安慰剂（Q3W IV）+BSC。主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性等。

研究结果显示，与对照组相比，帕博利珠单抗组显著延长了患者的中位OS（14.6个月 vs 13.0个月，HR=0.79，P=0.0180），这是迄今为止HCC二线免疫单药治疗II、III期研究中所观察到的最长中位OS数据。帕博利珠单抗组较对照组降低21%的死亡风险，达到了预设的统计学终点。此外，帕博利珠单抗组2年OS率为34.3%，高于对照组的24.9%，长期生存获益更为明显。针对两个次要研究终点的最终分析，中位PFS为2.6个月 vs 2.3个月，显著降低整组复发或死亡风险26%（24-mPFS率为11% vs 0%）；ORR为12.7%对比1.3%。因此，KEYNOTE-394的主要终点OS，以及次要终点PFS和ORR均为阳性，实现高证据等级的“三阳性”结果，为晚期肝癌二线治疗提供了新的选择。

安全性方面，帕博利珠单抗单药在3级以上治疗相关不良事件（TRAE）为14.4%，≥3级免疫相关AE仅为3%，为联合治疗打下安全性基础。

值得一提的是，该研究之所以选择安慰剂作为对照组，是因为该研究于2016年2月提交方案，当时在中国乃至亚洲肝癌的有效治疗药物十分匮乏，全身抗肿瘤分子靶向药物只有索拉非尼，中国还有FOLFOX4化疗方案；瑞戈非尼、阿帕替尼等二线治疗药物尚未获批。因此，二线治疗没有积极的治疗方案推荐，选用安慰剂联合BSC做对照组，在当时是符合标准治疗的推荐和伦理的。

有趣的是，该研究的安慰剂对照组mOS高达13个月。这是由于虽然研究方案规定不允许对照组患者交叉至帕博利珠单抗组，但近年来后线治疗药物选择增多，导致患者出组后有更多治疗选择，对照组OS明显延长。本研究显示帕博利珠单抗组有50.7%的患者在疾病进展后接受了后续系统抗肿瘤治疗，接受PD-1/PD-L1单抗治疗的患者占20.7%；安慰剂组有66.7%的患者在进展后接受了后续系统抗肿瘤治疗，接受PD-1/PD-L1单抗治疗的患者占28.1%。因此，KEYNOTE-394研究使用3种不同的统计学方法进行敏感性预先分析以排除后线治疗对生存期的影响。其中，相对更为严谨的截尾加权的逆概率法和无重新删失的两阶段模型法得到的OS HR分别是0.60和0.64。这些数据提示在排除后续治疗干扰后，帕博利珠单抗单药带来的OS获益更为明显。

此外，这些有趣的数据也在提醒我们，当下晚期肝癌患者有了更多接受后续抗肿瘤系统治疗的机会。如何排兵布阵，以尽最大可能延长晚期肝癌患者的生存，同步管理好患者的生活质量，需要肿瘤科医生的努力。

KEYNOTE-394研究为晚期肝癌治疗提供更多选择，

帕博利珠单抗在肝癌领域的探索方兴未艾

Q2：您认为KEYNOTE-394研究对肝癌系统抗肿瘤治疗证实了怎样的临床意义呢？

李秋教授访谈视频

李秋教授：KEYNOTE-394是免疫单药二线治疗肝癌患者的首个III期随机对照试验（RCT），证据级别较高。这一研究结果极大地增强了我们使用帕博利珠单抗治疗肝癌患者的信心。在KEYNOTE-394研究结果公布之前，帕博利珠单抗已经获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准用于肝癌二线治疗。相信随着这一研究阳性结果的公开，未来帕博利珠单抗也势必获得中国肝癌治疗适应证。

KEYNOTE-394研究的成功，为临床肝癌的治疗提供了更多选择。个人认为尤其对于存在抗血管治疗禁忌的患者，如在之前已使用过TKI或贝伐珠单抗，高血压或蛋白尿控制不佳、出血风险高、血小板低等，可以采用帕博利珠单抗作为二线治疗用药。

更重要的是，由于KEYNOTE-394研究出色的疗效和安全性表现，使我们对LEAP-002研究充满信心。KEYNOTE-394研究的成功也意味着，仑伐替尼和帕博利珠单抗均通过Ⅲ期RCT证实了单药治疗晚期肝癌的临床疗效和安全性，而“可乐组合”也将成为肝癌领域目前唯一一个两个单药均有效的强强组合。LEAP-002研究结果将于今年公布，我们对此充满期待。

当然，帕博利珠单抗在肝癌领域的探索远不止于此。如MK1308A-004研究是一项多中心、II期研究，旨在评估固定剂量帕博利珠单抗/quavonlimab[一种抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）单克隆抗体]联合制剂（MK-1308A）+仑伐替尼一线治疗晚期HCC的安全性和疗效。该研究正处于招募阶段。针对早中期肝癌患者，LEAP-012、KEYNOTE-937等研究也已全面布局。期待通过对不同分期肝癌患者的探索，进一步扩大肝癌免疫治疗的获益人群。

肝癌免疫治疗前景光明，

但研究方案设计仍需不断优化

Q3：基于目前的研究成果，您认为未来中国肝癌免疫治疗探索之路的研究设计该如何优化呢？

李秋教授访谈视频

李秋教授：从KEYNOTE-224、KEYNOTE-240研究到KEYNOTE-394研究，可以观察到帕博利珠单抗在肝癌治疗上显示出一致的疗效和安全性。不同临床研究的方案和终点的设计可能解释结果的差异。

我们知道，肝癌的免疫微环境由免疫抑制性的免疫细胞及信号主导，形成一个免疫耐受器官。加之不同病因有独特的免疫抑制机制，导致肝癌异质性强。这些因素使得盲从其它癌种的研究设计难以确定免疫治疗在肝癌的地位。我们应综合肝病背景、地域特征、系统治疗的应用现状，以及免疫治疗特点来优化研究设计。所有患者（ALL COMER）的设计，在肝癌中应该是困难重重的。

另外，在晚期HCC免疫治疗临床研究中的终点设定也是值得思考的问题。目前来看，OS仍是首要研究终点；然而，研究组与对照组间的OS差异常受到后续治疗的影响。尤其是随着HCC可选择的系统治疗方案增多，患者生存期逐渐延长。以KEYNOTE-394为例，在试验组和对照组进展后，后续有超过一半的患者接受了后线抗肿瘤治疗。在接受后线抗肿瘤治疗的患者中，两组接受PD-1/PD-L1单抗治疗的占比均超过20%，最终安慰剂组的mOS达到了13个月。这无疑对我们分析二线免疫治疗的获益造成了干扰。结合免疫治疗的特点，中位值难以代表整组人群风险变化，特定时间点的OS率或PFS率是否更具代表性仍值得深入探讨和验证。

肝癌免疫治疗尽管前路光明，但是面临的挑战也接踵而至。未来仍需攻坚克难，力求为广大晚期肝癌患者带来更多生存获益。

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*转载自中国医学论坛报