HER2+是乳腺癌患者发生脑转移的独立危险因素。放疗等局部治疗后常出现复发，寻找对于脑转移有效的系统治疗药物成为临床上的迫切需要。近日，《柳叶刀·肿瘤》正式发表了由河南省肿瘤医院闫敏教授团队开展的吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2+脑转移乳腺癌患者的2期PERMEATE研究结果，显示吡咯替尼是治疗颅内颅外转移的有效抗HER2药物。
研究背景
经过曲妥珠单抗治疗后，约30%~50%的HER2+转移性乳腺癌（MBC）患者会发生脑转移。脑转移患者预后不佳，手术、放疗等局部治疗依旧是主要治疗方式，但是患者常在治疗后6~12个月内复发，并且发生认知障碍的风险较高。
有效的系统治疗可有效控制颅内和颅外转移灶。化疗的中位总生存（OS）是11个月。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗等药物对脑转移疗效欠佳。HER2CLIMB研究显示图卡替尼是HER2+乳腺癌脑转移患者的治疗新标准，和曲妥珠单抗+卡培他滨相比，图卡替尼的加入可将颅内无进展生存期（PFS）延长5.7个月，将颅内进展或死亡风险降低68%，并改善OS。结果证实了小分子酪氨酸激酶抑制（TKI）在治疗脑转移中的作用。
吡咯替尼是一种口服不可逆泛HER受体TKI，可靶向HER1，HER2和HER4靶点。3期PHOEBE和PHENIX研究显示吡咯替尼在HER2+MBC患者中疗效良好。2项回顾性真实世界研究表明吡咯替尼在脑转移中具有活性。PERMEATE研究是第一项前瞻性探索吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2+MBC脑转移的疗效和安全性的研究。
研究方法
这是一项研究者发起的多中心单臂两队列2期研究。研究入组MRI或增强CT证实具有脑转移的HER2+MBC患者，患者至少有1个RECIST v1.1可测量脑部病灶，ECOG 0~2分，预期生命至少6个月，器官功能良好。未接受过放疗的患者入组队列A，全脑放疗或立体定向放疗后出现进展性中枢神经系统（CNS）疾病的患者入组队列B。对前线治疗线数无要求，但不允许接受过抗HER2 TKI和卡培他滨治疗，除非终止含卡培他滨方案至少6个月（转移性疾病）或12个月（辅助治疗）。允许同时使用双磷酸盐，甘露醇和＜2 mg/d地塞米松或等量激素。
患者接受吡咯替尼400 mg Qd，卡培他滨1000 mg/m2 Bid d1-14 Q21d治疗，治疗直至疾病进展，毒性不可耐受或患者退出试验。允许减量或中断控制不良事件（AE）。主要终点为CNS客观反应率（ORR），次要终点包括非CNS ORR，CNS疾病控制率（DCR），反应持续时间（DoR），PFS，OS和安全性。
研究结果
2019年1月29日~2020年7月10日，59例患者入组队列A，19例患者入组队列B，纳入活性和安全性分析。69例（88%）患者接受过曲妥珠单抗治疗，队列A和队列B分别有51例（86%）和18例（95%）患者具有颅外转移灶。截止2021年4月16日，中位随访持续时间15.7个月，队列A和B分别有12例（20%）和3例（16%）患者依旧在接受治疗。队列A和B的吡咯替尼中位治疗周期数分别是16.0和8.1，卡培他滨分别是15.5和8.5。
队列A的CNS ORR为74.6%，7例（12%）患者获得完全缓解（CR）。队列B的CNS ORR为42.1%（图1）。队列A和队列B的中位DoR分别是12.5个月和7.7个月。事后分析显示两队列中位CNS反应时间分别是1.3个月和1.5个月。
图1 距离基线时的最佳脑病灶改变
截止2021年4月16日，队列A和B分别有78%和68%患者疾病进展或死亡。两组中位PFS分别是11.3个月和5.6个月（图2）。队列A和B分别有24%和11%患者死亡，因而中位OS尚未达到。两队列分别有34例（58%）和12例（63%）患者因CNS进展退出研究，队列A中7例患者同时发生颅外进展。17/78例（22%）患者进展局限于脑，在接受CNS局部治疗后继续研究方案治疗。队列A具有可测量颅外病灶的患者中，颅外ORR为70.4%，其中2例为CR。队列B中，2/4例（50%）达到部分缓解（PR）。队列A中6/59例（10%）患者因颅外进展退出研究。
图2.PFS
队列A中最常见3级治疗出现不良事件（TEAE）为腹泻（24%），白细胞减少（14%）和中性粒细胞减少（14%）。1例（2%）4级贫血被研究者认为是治疗相关，而其他4级事件（1例视力模糊，1例心房纤颤和1例急性肾损伤）被认为和治疗无关。队列B中最常见3级TEAE是腹泻（21%），白细胞减少（16%）和低钾血症（16%）。没有4级事件发生。队列A 2例（3%）患者和队列B的3例（16%）患者发生治疗相关严重不良事件。没有治疗相关死亡。
队列A和队列B分别有17%和11%患者需要吡咯替尼减量至320 mg，队列A 1例患者因呕吐将吡咯替尼减量至240 mg。两队列分别有20%和21%患者需要卡培他滨减量。队列B 1例（5%）患者因2级口腔黏膜炎停药，被认为可能和治疗药物相关。
讨论
PERMEATE研究是第一项报告吡咯替尼联合卡培他滨在HER2+MBC脑转移患者中疗效和安全性的前瞻性研究。研究根据患者是否行放疗而分为2组。队列A和队列B中，吡咯替尼+卡培他滨的CNS ORR分别是74.6%和42.1%，中位PFS分别是11.3个月和5.6个月。结果表明吡咯替尼+卡培他滨治疗脑转移具有活性，特别是未行放疗的患者。
LANDSCAPE研究中，拉帕替尼+卡培他滨的CNS ORR为57%。本研究中，吡咯替尼+卡培他滨的CNS ORR是74.6%，非CNS ORR是70.4%，和PHOEBE及PHENIX研究类似，表明吡咯替尼+卡培他滨在CNS转移和非CNS转移中具有一致活性。PHOEBE及PHENIX研究的中位PFS分别是12.5个月和11.1个月，研究中11.3个月的PFS与之可比。结果表明不论是否存在CNS转移，HER2+MBC患者可从吡咯替尼+卡培他滨治疗中获得生存获益。
队列B患者接受过更多线治疗，表现出更高的耐药，之前脑转移局部治疗后进展，因而反应率更低（42.1%）。同样，在TBCRC 022研究中，未接受过拉帕替尼治疗的患者接受奈拉替尼+卡培他滨治疗的CNS ORR为49%（综合标准）或24%（RANO-BM标准）。HER2CLIMB研究中，图卡替尼+卡培他滨的CNS ORR是47.3%。在进展性脑转移患者中，系统治疗的反应率通常较低，需要明确肿瘤生物学以优化此类患者获益。
单克隆抗体对于脑转移的作用依旧不令人满意。在EMILIA和KAMILIA研究中，抗体偶联药物（ADC）T-DM1治疗HER2+乳腺癌伴稳定脑转移患者的中位PFS分别是5.9个月和5.5个月。部分病例系列显示T-DM1在活跃脑转移中具有活性，但是中位PFS为5.0~6.1个月。DESTINY-Breast01研究亚组分析报道T-DXd治疗稳定脑转移患者（n=24）的中位PFS为18.1个月，但是研究没有入组接受过CNS局部治疗的脑转移患者。DESTINY-Breast12，DEBBRAH和TIXEDO-1等探索T-DXd在活跃脑转移患者中疗效的临床研究正在进行。
研究的AE和既往报道一致，腹泻是最常见AE，接受剂量调整和抗腹泻治疗后可逆，不导致治疗中断。其他3级或以上AE同样可控。
研究的局限性在于这是一项2期研究，没有对照组，仅入组中国患者，反应评估由研究者进行，未经过中心委员会评估。此外，由于临床研究中脑转移患者入组日益常见，RANO-BM标准的应用逐渐增多。PERMEATE研究没有分析RANO-BM标准反应，也没有分析患者生活质量或症状改善数据。OS结果还需要更长时间随访。
总之，研究证实吡咯替尼+卡培他滨耐受性良好，在HER2+MBC患者中对于颅内和颅外病变均具有活性，特别是未行放疗的患者中疗效更佳。联合治疗可能延迟放疗，并为患者带来生存获益。
Yan M, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022.Jan 24.
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