自2020年美国FDA批准胆管癌领域首个靶向药物——pemigatinib用于成人复发性FGFR基因融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者，胆管癌的靶向治疗便备受关注，靶向治疗为这种高度恶性的肿瘤治疗带来了一定希望。刚刚落幕的2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上，数项针对FGFR靶点的胆管癌研究报告了结果，【肿瘤资讯】特此整理，与读者分享。
摘要391
FGFR2基因融合/重排晚期胆管癌患者的自然病史：FGFR2状态并不是总生存的预测因子[1]
胆管癌（CCA）是一种罕见的恶性肿瘤，患者生存预后很差。FGFR2融合/重排发生于10%~16%的肝内CCA（iCCA）患者。这项回顾性、观察性自然病史研究的主要目标是比较FGFR2融合/重排 vs野生型（WT）FGFR2晚期CCA患者从诊断到死亡的真实的总生存期。次要目标是分析FGFR2融合/重排CCA亚组患者从开始二线治疗到死亡的总生存期。
这项研究使用了全国性的（基于美国的）de-identified Flatiron Health-Foundation Medicine临床基因组数据库，数据来自于约280个美国癌症诊所。
共571例患者纳入分析：FGFR2融合/重排75例（中位年龄63岁；64%女性；95% iCCA；68%初诊时为Ⅳ期），WT FGFR2 496例（中位年龄65岁；48%女性；74% iCCA；55%初诊时为Ⅳ期）。FGFR2融合/重排患者与WT FGFR2患者相比，自诊断之日开始计算的中位总生存期在数字上更高，但没有统计学差异（12.1个月vs 7.1个月P=0.184）。
50例FGFR2融合/重排患者（中位年龄62岁；70%女性；94% iCCA；70%初诊时为Ⅳ期）接受了二线治疗，从二线治疗开始的真实世界中位总生存期为8.5个月。
研究者认为，这些真实世界的总生存结果表明，在接受了针对晚期疾病治疗的患者中，FGFR2融合/重排CCA者并未较WT FGFR2者有生存优势，但在FGFR2融合/重排患者中观察到了总生存期更长的趋势。在调整了潜在的预后协变量后，FGFR2状态并不是总生存的显著预测因子。另一项分析正在进行中，以比较FGFR2融合/重排 vs WT FGFR2晚期CCA患者从二线治疗开始后的总生存。
摘要427
FIDES-01研究中期分析：derazantinib对FGFR2突变或扩增的肝内胆管癌经治患者有临床获益[2]
derazantinib是一种强效的口服FGFR1~3激酶抑制剂，FIDES-01研究旨在评估derazantinib治疗携带FGFR2突变或扩增的iCCA患者的临床疗效，此处报道的是中期分析结果。
研究纳入既往接受过化疗的FGFR2突变/扩增晚期iCCA患者，给予derazantinib 300mg/d治疗，直到疾病进展、死亡或对治疗不耐受。主要终点是3个月的无进展生存（PFS）率。共28例患者入组并接受治疗，在这些患者中观察到的FGFR2突变/扩增包括错义点突变（78%）、其他短变异（11%）和扩增（11%）。23例患者纳入中期疗效分析，最佳总反应（研究者评估）为2例（8.7%）确认的部分缓解，15例（65.2%）疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）73.9%。中位PFS为7.3个月，3个月和6个月的PFS率分别为76.3%和50.3%。在所有类型的基因变异中都观察到有临床意义的抗肿瘤疗效。
FIDES-01研究的这一中期分析表明，derazantinib治疗对至少一线标准化疗后进展的FGFR2突变/扩增晚期iCCA患者有临床益处。
摘要430
erdafitinib用于FGFR基因变异的晚期胆管癌亚洲患者，疗效持久且安全性可控[3]
这项研究名为LUC2001，是一项正在进行的开放标签、多中心、Ⅱa期研究，旨在评估erdafitinib在≥1线系统治疗后进展的FGFR基因变异晚期胆管癌亚洲患者的有效性和安全性。
入组患者接受erdafitinib 8mg qd治疗，药效学指导下滴定至9mg qd。主要终点为客观缓解率（ORR）。在接受分子筛查的232例CCA患者中，39例（16.8%）有FGFR变异[21例（9.1%）融合，19例（8.2%）突变]。总共有22例（9.5%）符合条件的患者入组研究并接受治疗。
中位随访时间22.4个月，中位治疗时间6.2个月。所有这22例患者既往均接受过≥1线全身治疗，其中有12例（55.0%）既往接受过≥2线治疗。ORR为40.9%，中位缓解持续时间（DOR）为7.3个月，中位PFS为5.6个月，中位OS为40.2个月。在8/14的FGFR融合患者和1/8的FGFR突变患者中观察到应答。
≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生于15/22（68.2%）患者[11/22（50.0%）与治疗相关]，其中最常见的是口腔炎（13.6%）和ALT升高（13.6%）。
研究表明，erdafitinib治疗FGFR变异的晚期CCA亚洲患者疗效持久，安全性可控。
间接比较：经治FGFR2融合/重排晚期肝内胆管癌患者中，futibatinib较化疗带来更长的生存期；futibatinib与pemigatinib疗效结果无统计学差异，但数值上倾向于futibatinib [4]
futibatinib是一种不可逆的FGFR1~4抑制剂，目前正在研究用于FGFR2融合/重排的晚期iCCA患者的治疗。研究者进行了一项间接治疗比较，以评估FOENIX-CCA2研究中晚期iCCA患者使用futibatinib相比于已发表的研究中化疗和FGFR抑制剂的疗效结果。
研究者进行了系统的文献回顾，筛选2015年1月~2021年2月发表的FGFR抑制剂的临床试验，并对化疗数据进行了额外的目标性检索。使用来自FOENIX-CCA2的个体水平患者数据和来自比较试验的汇总数据进行模拟治疗比较，应用回归模型来调整基线特征的试验间差异。最终筛选出2项FGFR抑制剂用于经治FGFR2融合/重排患者的临床研究：分别是FOENIX-CCA2（n=103）和FIGHT-202（n=107，pemigatinib）。2项化疗研究：一项是对FIGHT-202队列中既往系统治疗的分析（n=53），另一项是使用临床基因组数据库的自然病史研究（n=71）。
最终的分析结果表明：在经治FGFR2融合/重排的晚期iCCA患者中，futibatinib较化疗带来更长的生存期；futibatinib与pemigatinib的疗效结果没有统计学上的差异，但数值上倾向于futibatinib。
二代泛FGFR抑制剂KIN-3248对获得性FGFR守门人和分子刹车耐药突变的活性[5]
致癌FGFR（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）基因变异见于约7%的人类癌症，表现为点突变、小的基因内缺失、基因组扩增或染色体重排/基因融合。FGFR2基因融合和FGFR3活化变异分别被视为10%~20%的胆管癌和20%~35%的尿路上皮癌的致癌驱动因素。虽然目前FDA已批准的FGFR抑制剂（如erdafitinib, pemigatinib, infigratinib）和正在研发的抑制剂（如futibatinib）在其适应证范围内带来了临床益处，但疾病进展通常发生在开始治疗后的6~8个月内，通常与FGFR激酶结构域内靶标耐药突变的出现有关。
KIN-3248是一种二代不可逆小分子泛FGFR抑制剂，被设计用于针对临床相关的原发FGFR驱动变异和继发耐药突变，包括FGFR2和FGFR3守门人、分子刹车和活化环突变。麻省总院的这项研究对KIN-3248在野生型FGFR家族成员和临床相关融合和激酶结构域耐药突变中进行了体外评估。
此外，还在FGFR驱动和FGFR抑制剂耐药的人胃肠道异种移植肿瘤模型中评估了KIN-3248的活性。结果发现，KIN-3248对野生型FGFR家族成员以及对FGFR抑制剂耐药相关突变体表现出较低的纳摩尔生化效力（IC50 3.9~24.1nM）。同样，KIN-3248在人类FGFR2-PHGDH融合阳性的CCLP-1和FGFR2-OPTN融合阳性的ICC13-7胆管癌细胞系中有活性（EC50 2.4 ~9.9nM），这些细胞系被处理成表达野生型或临床相关的守门人、分子刹车和活化环突变等位基因。
最后，KIN-3248在FGFR抑制剂耐药、有继发性FGFR2激酶结构域突变的患者来源的胃癌和胆管癌模型中导致剂量依赖性肿瘤生长抑制和消退。在体外和体内模型中，这种功效同时伴随着药效学生物标志物的调节、下游通路的抑制以及凋亡细胞的死亡。
概而言之，KIN-3248是二代不可逆的口服小分子泛FGFR抑制剂，它克服了临床观察到的已知会导致对可逆和不可逆FGFR抑制剂耐药并与疾病进展相关的FGFR2和FGFR3继发突变。其对FGFR2和FGFR3激酶结构域突变（包括守门人、分子刹车和活化环改变）的高选择性、强效和广谱活性在FGFR抑制剂中是独一无二的，并有可能增加FGFR变异肿瘤患者的临床反应。
[1] Rachna T. Shroff, Francesca Avogadri, Richard Weng, et al. Natural history of patients with advanced cholangiocarcinoma and FGFR2 gene fusions/rearrangements. 2022 ASCO-GI, poster 391.
[2] Javle MM, Abou-Alfa GK, Macarulla T, et al. Efficacy of derazantinib in intrahepatic cholangiocarcinoma patients with FGFR2 mutations or amplifications: Interim results from the phase 2 study FIDES-01. 2022 ASCO-GI, poster 427.
[3] Feng YH, Su WC, Oh DY, et al. Updated analysis with longer follow up of a phase 2a study evaluating erdafitinib in Asian patients (pts) with advanced cholangiocarcinoma (CCA) and fibroblast growth factor receptor (FGFR) alterations. 2022 ASCO-GI, poster 430.
[4] Borad MJ, Paine A, Wacheck V, et al. Indirect treatment comparison of futibatinib with chemotherapy and pemigatinib in cholangiocarcinoma with FGFR2 fusions/rearrangements. 2022 ASCO-GI, poster 440.
[5] Franovic A, Mohan A, Uryu S, et al. Activity of KIN-3248, a next-generation pan-FGFR inhibitor, against acquired FGFR gatekeeper and molecular-brake drug resistance mutations. poster 461.
排版编辑：肿瘤资讯-Shirley
苏公网安备 32059002004080号
